刘易斯实验室研究了骨细胞在骨骼健康中的有趣作用

骨质疏松症在老年人中很常见。根据骨骼健康和骨质疏松症基金会的数据，在美国，估计有1000万人患有这种疾病，其中80%是女性。该基金会还估计，每两名女性中就有一名会在50岁后因骨质疏松症而骨折。

鉴于这种疾病的普遍性，人们对潜在的生物机制知之甚少，康奈尔大学生物医学工程助理教授Karl J. Lewis说。“如果你活得足够长，骨质疏松症会发生在每个人身上，”他说。“但对于女性来说，与骨骼构建细胞相比，骨吸收细胞失调导致绝经后骨量迅速下降。我们知道雌激素的大幅下降导致骨骼大幅减少之间存在相关性，但我们不知道细胞水平上发生了什么变化。

一种特殊类型的细胞，称为骨细胞，可能掌握着关键。骨细胞生活在骨材料中。虽然它们不能移动太多，但它们通过树突相互连接，类似于神经细胞的连接方式，它们可以在它们之间来回交流。

刘易斯解释说，骨细胞在构建和维持骨骼方面起着主要作用。它们是机械力的关键细胞传感器，机械力是骨骼的主要生物输入。它们还驱动构建骨骼的细胞和吸收骨骼的细胞的行为。最重要的是，它们在骨骼和身体其他组织功能之间起中介作用。利用循环蛋白质，骨细胞与这些其他组织进行交流，包括肾脏和肠道（两者都调节血清钙）、大脑、肌肉和软骨。

“它们是一种特殊类型的细胞，超级迷人且超级复杂，”刘易斯说。“而且由于它们在体内的位置，它们真的很难研究。

骨细胞：对每个骨细胞都有自己的反应

刘易斯在纽约城市学院沙夫勒实验室读研究生时开始了他对骨细胞的研究，在那里他从事了一个探索骨细胞如何编码负荷大小的项目。研究人员已经知道，更高的负荷会产生更多的骨量累积，并且骨细胞可能负责感应负荷。这意味着骨细胞对不同大小的力的反应不同：例如，从楼梯上的第六级台阶上跳下来比从底部台阶上跳下来会导致更多的骨细胞反应。

“细胞显然能够区分差异，”刘易斯说。“但我们不知道他们是怎么做到的。我们发现每个细胞都有自己的反应阈值，而合成代谢组织效应的增加是更多骨细胞对这种力量做出反应的总和。

对特定负荷有反应的骨细胞可以位于其他没有反应的骨细胞旁边。不仅如此，一些骨细胞似乎对负荷根本没有反应。刘易斯解释说，最大响应率为80%至85%。“那么其他15%到20%的人在做什么呢？”他问道。

男性与女性

从这一早期的突破开始，刘易斯和他的实验室继续对骨细胞进行进一步的探索。研究人员研究了细胞表面的钙信号通道，并研究了它们对机械力反应的影响。他们还探索了似乎在机械反应中发挥作用的细胞成分，例如蛋白聚糖（赋予软骨抵抗压缩负荷的能力）和整合素（细胞用来锁定细胞外基质的小钩子）。

“我们正试图解开骨细胞如何介导其机械环境以及骨质疏松症等疾病如何变化的基本信息，”刘易斯说。

他和他的同事们做出了一个重要的初步发现，即在小鼠模型中，雄性和雌性之间在骨骼健康的调节方面存在根本差异。“基本上，我们测量的男性和女性的一切都不同，”刘易斯说。“雌激素是女性的核心参与者，虽然男性有一些雌激素，但远未达到同一水平。必须有一些不同的东西来补偿雌激素在男性中的作用。

在他们的众多调查中，研究人员研究了神经元信号在副交感神经或休息和消化方面的作用。“骨细胞具有乙酰胆碱的受体，乙酰胆碱是休息和消化的神经递质，”刘易斯说。“如果我们敲除骨细胞中的乙酰胆碱受体，男性和女性都会受到影响，但男性的骨骼受到的影响将与女性的骨骼不同。这是我们可靠地看到性别二态性的一个地方。

C’Dots 揭示细胞动力学

为了改进研究骨细胞的方法，刘易斯实验室与材料科学与工程系的Spencer T. Olin工程学教授Ulrich Wiesner及其实验室合作，探索使用荧光二氧化硅纳米颗粒，称为Cornell Dots或C’Dots。由Wiesner开发的C’Dots可以注射到生物体中，并靶向身体的特定部位，例如乳腺癌肿瘤。然后，纳米颗粒在显微成像下发出荧光，使外科医生能够更好地靶向肿瘤进行切除。

通过合作，刘易斯和威斯纳实验室完善了一种使用C’Dots作为用于骨细胞的临时可注射荧光探针的方法。刘易斯希望利用它们在体内荧光成像来研究骨细胞中的基质结合蛋白动力学。其他小组先前的研究表明，整合素可能是允许骨细胞感知机械力的必要特征，但此后的进展有限。

“整合素动力学和骨细胞领域的工作进展缓慢，因为在体内研究是一件非常棘手的事情，”刘易斯说。“我们现在有了一个平台来做这件事，我们对此感到非常兴奋。”

刘易斯和他的同事们首次使用新平台研究了骨细胞中的整合素动力学。到目前为止，他们已经看到了一些令人惊讶的结果，包括整合素向骨细胞体的运动中明显的性二态模式，刘易斯说。整合素可以介导单个骨细胞的反应阈值，控制哪些骨细胞对给定的负荷大小做出反应。“用C’Dots测量的整合素动力学的性别差异可能是男性与女性相比骨量机制差异调节的一部分，”他说。

天生的工程师

刘易斯一直对事物的运作方式很感兴趣。小时候，他把打印机和手表拆开，了解它们的内部工作原理，然后试图把它们重新组装起来。他喜欢汽车和它们的所有机械部件。但只有当他在网上搜索物理和数学（他最喜欢的科目）以及汽车时，他才找到了自己的使命。“谷歌回击’机械工程师’，”他说。“所以我对机械工程进行了搜索，并了解了它是什么;就在那时，我发现我像个工程师一样工作。

刘易斯在本科时学习机械工程，但在研究生院学习生物医学工程时，他注意到如此多的生物功能背后的机制仍然未知。“我看到了机会，让我对机械和系统以及改进它们的方法充满好奇心，并将其应用于生物医学领域，”他说。“我想我可以利用我的兴趣和专业知识来更多地了解某些疾病状态，并可能在此过程中创造一些新的方法。