Penn Medicine 研究为基因治疗提供了新的见解

根据宾夕法尼亚大学基因治疗计划（GTP）的一项新研究，基因治疗腺相关病毒（AAV）——可以被改造成将DNA递送至靶细胞的病毒——不太可能在人类或猴子中引起癌症触发插入，并可能有助于长期疗效。用于提供基因疗法的AAV有时最终会入染色体DNA中，这导致人们担心这种插入可能会破坏宿主基因组，可能导致细胞功能障碍或癌症的发展。

两项针对非人灵长类动物的大型伴随研究表明，AAV基因治疗后灵长类动物肝脏中的载体整合可能是实现持久表达的重要机制，并且不太可能诱导人类癌症突变。这两项新研究均发表在 《自然生物技术 》和 《人类基因治疗》上。

病毒进化成细胞，基因治疗研究人员长期以来一直将它们视为治疗性转基因的首选载体或“载体”。AAV是基因治疗中最常用的病毒载体，因为它们可以进入分裂细胞和非分裂细胞，不会在人类中引起病毒性疾病，并且通常不会引发免疫反应，这会迅速降低其治疗效果。

AAV及其可携带的治疗性转基因通常以“游离”方式存在——自由漂浮在细胞核中，不整合到染色体DNA中。然而，科学家们现在认识到，用于基因治疗的工程AAV有时确实最终会进入染色体DNA，这可能主要是由于DNA修复过程无意中将它们缝合到基因组中。

在 人类基因治疗 研究中，宾夕法尼亚大学的研究人员检查了86只猕猴的组织样本，这些猕猴在临床前测试中接受了基于AAV的基因疗法治疗，以及253只从未接触过工程AAV的猕猴和人类。他们发现，基因治疗受者中的工程化AAV和另一组中的地方性天然（“野生型”）AAV以低速率插入基因组，几乎随机分布在整个基因组中，扩增风险低，即使在治疗后15年的猴子中也是如此。

在 Nature Biotechnology 的研究中，Wilson的团队对12只猕猴进行了为期2年多的跟踪调查，这些猕猴接受了针对肝细胞的基于AAV的基因疗法。他们发现，存在于染色体外的AAV基因组的复杂结构存在，这些结构持续存在，但在载体递送后不久似乎迅速失活。

“这些研究为改善肝脏基因治疗的新方法提供了更多信息，这些方法更侧重于表达而不是递送，”该研究的资深作者James M. Wilson说，他是基因治疗项目主任，Rose H. Weiss教授和孤儿病中心主任，佩雷尔曼医学院医学和儿科系教授。“我们的数据还强调了肝脏基因组编辑的潜在优势，其中插入被引导到染色体的安全港区域，高于单独使用载体发生的更广泛分布整合的背景。

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