β淀粉样蛋白积聚、神经退行性变的新罪魁祸首

威尔康奈尔医学院的研究人员已经证明了β淀粉样蛋白（一种与阿尔茨海默病相关的肽）如何与大脑免疫细胞上的蛋白质受体相互作用。这会引发损害血管并导致神经退行性变的反应。

该研究结果于10月3日发表在《分子神经退行性变》杂志上，可能有助于研究人员了解痴呆在阿尔茨海默氏症和脑淀粉样血管病（CAA）等疾病中是如何发展的，这些疾病通常共存，并发现急需的治疗方法。

β淀粉样蛋白是大脑功能的正常肽副产物，但在CAA和阿尔茨海默氏症中，这些小分子会积聚并破坏大脑中的血管壁。受伤的动脉会导致脑出血并导致认知障碍，但其发生机制尚不清楚。

先前的研究表明，边界相关的巨噬细胞 – 围绕大脑血管的免疫细胞 – 在其表面具有CD36受体，可以与β淀粉样蛋白结合。事实证明，β淀粉样蛋白激活CD36，触发氧自由基的释放，从而损害动脉壁并抑制大脑中必要的血流。

“大脑通常非常有效地去除β淀粉样蛋白，因为我们的血管有助于将其泵出大脑以保持健康。但我们发现，当β淀粉样蛋白积累时，它会“挠痒痒”与边界相关的巨噬细胞，从而释放大量有毒的自由基，“该研究的资深作者Costantino Iadecola博士说，他是Feil家庭大脑和心灵研究所所长兼主席，也是威尔康奈尔医学院神经病学的Anne Parrish Titzell教授。

研究人员发现，自由基会麻痹大脑中的血管。

“然后淀粉样蛋白积聚在血管壁的平滑肌中，从而阻止血管将血液泵送到大脑的能力，”Iadecola说。“CAA和认知障碍是不幸的结果。

该研究小组还包括共同通讯作者、Feil Family Brain and Mind Research Institute神经科学副教授Laibaik Park和第一作者Ken Uekawa博士，他在这项研究期间是威尔康奈尔医学院的访问学者。

从阿尔茨海默病伴有CAA和认知障碍的临床前模型开始，研究人员在边界相关巨噬细胞中根除了CD36。

“我们发现，消除边界相关巨噬细胞中的CD36受体可以改善血管功能并减少血管周围的β淀粉样蛋白积累。最重要的是，小鼠的认知功能得到了改善，“Park说。

研究人员还发现，如果没有CD36，巨噬细胞产生的活性氧自由基较少。

这些发现证明了边界相关巨噬细胞在认知能力下降中的新作用：β淀粉样蛋白诱导氧自由基的产生，从而损害动脉，导致动脉壁中的β淀粉样蛋白沉积和认知能力下降。Iadecola和他的同事们得出结论，在边界相关的巨噬细胞中删除CD36可以抑制氧化应激，改善神经血管功能并促进β淀粉样蛋白清除出大脑，因此不会损伤动脉。

因此，靶向边界相关巨噬细胞中的CD36可能有益于CAA和其他与血管淀粉样蛋白积累相关的疾病。例如，研究人员推测，这一发现可能有助于找到治疗淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的方法。这是对单克隆抗体药物（如用于治疗轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者的 aducanumab）的潜在严重反应。

在接受这种最高剂量的β淀粉样蛋白免疫治疗的很大一部分患者中，MRI显示自开始治疗以来发生了脑水肿或出血。目前，这些患者必须停药，但抵消 ARIA 可能会提高 β 淀粉样蛋白免疫治疗的成功率。

Iadecola说：“在未来几年完成我们的转化工作后，我们希望确定阻断脑巨噬细胞中的CD36或以其他方式操纵它们是否可以消除接受β淀粉样蛋白免疫疗法治疗的患者中β淀粉样蛋白的异常积累。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助。

许多威尔康奈尔医学院的医生和科学家与外部组织保持关系并合作，以促进科学创新并提供专家指导。该机构公开这些披露以确保透明度。有关此信息，请参阅 Costantino Iadecola 博士的简介。

达西·刘易斯（Darcy Lewis）是威尔康奈尔医学院的自由撰稿人。