新型抗真菌分子杀灭真菌，对人体细胞、小鼠无毒性

伊利诺伊州香槟市 – 一种新的抗真菌分子，通过调整著名的抗真菌药物两性霉素B的结构而设计，有可能利用该药物对抗真菌感染的能力，同时消除其毒性，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员和威斯康星大学麦迪逊分校的合作者在《自然》杂志上报道。

两性霉素B是一种由细菌产生的天然小分子，是一种用作治疗真菌感染的最后手段的药物。虽然AmB擅长杀死真菌，但它被保留为最后一道防线，因为它对人类患者也有毒，尤其是肾脏。

“真菌感染是一场只会越来越严重的公共卫生危机。不幸的是，它们有可能爆发并产生指数级影响，就像 COVID-19 一样。因此，让我们采取大自然为对抗真菌而开发的强大工具之一，并将其变成一个强大的盟友，“研究负责人Martin D. Burke博士说，他是伊利诺伊州化学教授，卡尔伊利诺伊州医学院教授，也是一名医生。

“这项工作表明，通过深入研究基础科学，你可以从自然界中抢占十亿年的先机，并将其转化为有望对人类健康产生重大影响的东西，”伯克说。

Burke的团队花了数年时间探索AmB，希望制造出一种可以在不伤害人类的情况下杀死真菌的衍生物。在之前的研究中，他们开发并利用了一种基于构建块的分子合成方法，并与威斯康星大学麦迪逊分校的Chad Rienstra教授领导的一个专门研究分子成像工具的小组合作，称为固态核磁共振。研究小组共同揭示了这种药物的机制：AmB通过像海绵一样从真菌细胞中提取麦角甾醇来杀死真菌。

在这项新研究中，Burke的团队再次与Rienstra的团队合作，发现AmB通过提取胆固醇（人类最常见的甾醇）来杀死人类肾细胞。研究人员还解决了AmB海绵与麦角甾醇和胆固醇结合时的原子级结构。

“原子分辨率模型确实是放大和识别AmB与这些甾醇之间结合相互作用的这些非常微妙的差异的关键，”伊利诺伊州研究生Corinne Soutar说，他是该论文的共同第一作者。

“利用这些结构信息以及功能和计算研究，我们在理解AmB如何作为一种有效的杀真菌药物方面取得了重大突破，”Rienstra说。“这为修饰AmB和调整其结合特性提供了见解，减少了其与胆固醇的相互作用，从而降低了毒性。

有了核磁共振研究的信息，伊利诺伊州的研究小组开始合成和测试衍生物，这些衍生物与麦角甾醇和胆固醇结合的区域略有变化，同时还提高了麦角甾醇去除过程的动力学以保持功效。

在Carl R. Woese基因组生物学研究所和伊利诺伊大学兽医临床医学教授Timothy Fan博士的合作者和设施的支持下，研究人员测试了最有前途的衍生物 – 首先是体外测定，快速评估杀死真菌的功效;然后转向细胞培养物，最终活小鼠，评估毒性。

一种被称为AM-2-19的分子从其他分子中脱颖而出。

“这种分子是保留肾脏的，它是耐药性的，它具有广谱功效，”该论文的共同第一作者、博士后研究员Arun Maji说。“我们在四个不同的地点对500多种不同的临床相关病原体进行了测试。这种分子完全让我们感到惊讶，它模仿或超越了目前临床上可用的抗真菌药物的疗效。

研究人员在人体血液和肾细胞中测试了AM-2-19，以筛选毒性。他们还在三种常见的顽固真菌感染的小鼠模型中测试了AM-2-19，并看到了高疗效。

“在我的医疗轮换期间，我们称AmB为’两栖可怕’，因为它对患者来说非常困难，”伯克说。“将功效与毒性脱钩，将’两栖可怕’变成’两栖可怕’。我们对我们所看到的潜力感到非常兴奋，尽管需要临床研究来了解这种潜力是否能转化为人。

作为临床应用的第一步，AM-2-19已获得Sfunga Therapeutics的许可，并于最近进入1期临床试验。Sfunga Therapeutics也部分支持了这项工作，Burke获得了该公司的咨询收入和股权。

美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）支持这项工作。伊利诺伊州化学教授塔拉斯·波戈雷洛夫（Taras Pogorelov）也是这项工作的合著者。范还隶属于卡尔伊利诺伊州医学院和伊利诺伊州癌症中心。Burke 和 Pogorelov 隶属于贝克曼高级科学技术研究所。