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研究人员发现,免疫基因的行为导致男性COVID结果更糟

为什么男性COVID-19的结果比女性更糟?一项新的研究表明,这并不是男性的问题,而是女性的问题。特别是女性的先天免疫系统。

Olga Troyanskaya

奥尔加Troyanskaya

来自普林斯顿大学、西蒙斯基金会熨铁研究所、西奈山伊坎医学院和海军医学研究中心的一组研究人员已经开始研究近3000名美国海军陆战队成员,他们在2020年新冠肺炎爆发前的训练期间进行了研究,并在他们感染期间和之后继续跟踪他们。他们的研究结果发表在最新一期的《细胞系统》杂志上。

通过RNA测序和临床测量分析,研究小组发现,尽管受感染的女性症状发生率更高,但她们的平均病毒载量比男性低2.6倍。他们还发现了分子特征,指出了性别差异的遗传基础。计算机科学教授、Lewis-Sigler综合基因组学研究所(LSI)主任Olga Troyanskaya说:“对COVID-19的性别特异性反应研究非常具有挑战性,因为有许多混合变量,包括共病、环境差异、健康状况等。”Olga Troyanskaya是普林斯顿大学的计算机科学教授和Lewis-Sigler综合基因组学研究所(LSI)主任,也是西蒙斯基金会Flatiron研究所基因组学副主任,也是该研究的两位高级合著者之一。

“这项研究创造了一个前所未有的机会,”她说。“这群在基地训练和生活在一起的海军陆战队员组成了一个控制良好的庞大队伍。他们年龄相仿,生活在几乎相同的环境中,吃着相似的食物。他们的健康水平差不多。所有患者的疾病严重程度都相似——无症状或轻度COVID。另一个关键点是,这项研究包括纵向PCR检测、血液收集和症状报告,从而获得他们感染COVID之前、期间和之后的数据。”

“通过对年轻海军新兵的一项控制良好的纵向研究,我们能够在许多指标上识别性别差异,包括症状、病毒载量、血液转录组、RNA拼接和蛋白质组签名,”医学博士Stuart Sealfon说,他是伊康山西奈山神经学的Sara B.和Seth M. Glickenhaus教授,也是该研究的另一位共同资深作者。“我们发现,女性感染前抗病毒干扰素刺激基因(ISG)的表达量更高,这是一组广泛的基因,通常起抑制病毒复制的作用。我们的结果表明,这些ISG差异可能介导了对病毒感染反应的性别差异。”

研究人员提醒说,识别这些ISG差异不会立即导致一个治疗方案,但它为生物医学研究提供了一条清晰的道路。

海军医学研究中心传染病局副主任、医学博士安德鲁·莱蒂齐亚(Andrew Letizia)指挥官是该研究的主要研究员和作者之一,他说:“性别之间的独特特征的识别将有助于为未来医疗对策的设计提供信息,不仅可以在新兵中预防和治疗SARS-CoV-2感染,而且还可以改善全球公共健康。”

作者指出,他们的研究存在一些局限性,包括队列主要是年轻健康的成年人,不包括任何严重的COVID-19病例,这限制了他们就这些发现与老年人或不太健康的人或更严重的COVID-19发展的相关性得出明确结论的能力。

利用大数据

Troyanskaya是一名计算生物学家,他使用先进的分析技术来筛选大量的数据集。这使得研究团队能够仔细研究许多关于性别差异的现有假设,并为结果的差异找到一个因果解释:在感染之前就存在的性别特异性分子特征。

“女性的免疫系统更活跃,甚至在她们生病之前也是如此,”该研究的第一作者之一、熨斗研究所的研究员、普林斯顿大学的访问研究合作者娜塔莉·索尔瓦尔德(Natalie Sauerwald)解释说。另一位共同第一作者张子君(Frank Zhang)也是普林斯顿Troyanskaya大学和Flatiron大学的博士后研究员,之后加入了Cedars-Sinai医学中心人工智能医学部的研究人员。

Sauerwald说:“我们的分析表明,女性的先天免疫力在感染前和感染期间都更活跃,因此有助于更有效地对抗病毒。”

免疫战是残酷的,这也是为什么女性在感染COVID时表现出更严重的症状:高烧、严重疲劳和咳嗽加重。

Troyanskaya说:“记住,症状部分是由于你的免疫系统对抗感染。”

结果是,在与疾病抗争的过程中,女性感觉病情更重,但与同样暴露于病毒的男性相比,她们的病毒载量更低,结果更好。

人们已经知道,男性的COVID结果更糟糕,但这项研究的独特之处在于,计算科学家有足够的数据——以及关键的是,感染前的血液工作——来创建一个因果模型,将性别特异性的感染前先天免疫状态与对感染的反应和结果联系起来。

Sauerwald说:“男女之间有很多生理上的差异。“男性患心血管疾病和其他合并症的几率更高。荷尔蒙的差异和许多其他因素可能解释COVID中的男女差异。但通过我们的数据和建模,我们第一次能够展示感染前性别之间的免疫水平差异和感染期间我们看到的结果之间的显著联系。”

为了调查新冠肺炎性别差异的基础,研究人员开展了海军陆战队新冠肺炎健康行动应对(CHARM)研究,收集并分析了海军陆战队新兵开始训练时的数据。对最初为sars – cov -2血清阴性的2641名男性和244名女性进行了为期12周的定期症状筛查、PCR检测和血液采样。

在这三个月里,包括两周的监督隔离和10周的海军训练,共有1033名男性和137名女性对SARS-CoV-2检测呈阳性。该研究是在2020年5月至9月之间进行的,在疫苗或治疗方案发布之前,当时没有参与者参加其他临床试验。

“感染前抗病毒先天免疫有助于SARS-CoV-2感染的性别差异,”作者:Natalie Sauerwald、章子君、Irene Ramos、Venugopalan D. Nair、Alessandra Soares-Schanoski、葛永超、毛伟光、Hala Alshammary、Ana S. gonzez – reiche、Adriana van de Guchte、Carl W. Goforth、Rhonda A. Lizewski、Stephen E. Lizewski、Mary Anne S. Amper、mitital Vasoya、Nitish Seenarine、Kristy Guevara、Nada Marjanovic、Clare M. Miller、German Nudelman、Megan A. Schilling、Rachel S.G. Sealfon、Michael S. Termini、Sindhu Vangeti、Dawn L. Weir、Elena Zaslavsky、Maria Chikina、Ying Nian Wu, Harm Van Bakel, Andrew G. Letizia, Stuart C. Sealfon和Olga G. Troyanskaya,出现在本期的细胞系统(DOI: 10.1016/j.cels.2022.10.005)。这项工作由国防卫生局通过海军医学研究中心和国防高级研究计划局支持,作为表观遗传特性和观察(ECHO)计划的一部分。

伊坎西奈山的伊丽莎白·道林对本文也有贡献。

文章旨在传播新闻信息,原文请查看https://www.princeton.edu/news/2022/11/14/researchers-discover-immunity-genetics-leading-worse-covid-outcomes-men