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哈佛大学新闻

抵抗老年痴呆症的大脑

Aliria Rosa Piedrahita de Villegas本应在40多岁时患上阿尔茨海默病,并在60多岁时死于这种疾病,因为一种罕见的基因突变。

相反,她直到70多岁都没有痴呆症,现在她的大脑正在为痴呆症的病理和阿尔茨海默病的可能治疗提供重要线索。

正如马萨诸塞州总医院和其他中心的研究人员在2019年首次描述的那样,这名来自哥伦比亚麦德林的女子是一个大家族的成员,其PSEN1基因发生了突变。PSEN1 E280A突变是常染色体显性的,这意味着只需要一个基因拷贝就可以引起疾病。这种突变的携带者通常在四五十岁时表现出阿尔茨海默症的症状,并很快死于这种疾病,但这位妇女直到70岁出头才开始表现出阿尔茨海默症的迹象。她于2020年死于转移性黑色素瘤,享年77岁。

这名哥伦比亚妇女能够抵御这种疾病30年的关键区别似乎在于,她除了携带PSEN1 E280A突变基因外,还携带了一种名为APOE3基督城突变基因的两种拷贝。

“这个特殊的案例是大自然设计的一个实验,它教会我们预防阿尔茨海默症的方法:让我们观察、学习和模仿大自然。——Francisco Lopera,哥伦比亚Medellín安蒂奥基亚神经科学小组主任。

载脂蛋白e家族的基因控制载脂蛋白的产生,载脂蛋白负责运输血液和其他体液中的脂类(脂肪)。众所周知,APOE2变体可以预防阿尔茨海默氏症,而APOE4变体则与患病风险增加有关。

APOE3是最常见的基因变体,通常与阿尔茨海默症风险的降低或增加无关。

“这是阿尔茨海默病的一个突破性病例,已经为治疗和预防开辟了新的途径,我们目前正在与一些合作者进行研究。这项工作现在为阿尔茨海默氏6037病的抗性机制带来了光明。”研究者Yakeel T. Quiroz说

奎罗兹是麻省总医院多元文化阿尔茨海默症预防项目(MAPP)的主任,哈佛医学院心理学副教授,以及2020-2025年的保罗·b·和桑德拉·m·埃杰利MGH研究学者。

奎罗兹和他的同事在神经病理学杂志《神经病理学学报》上发表报告称,事实上,这名妇女的大脑中确实有阿尔茨海默病的病理特征,但在通常发现阿尔茨海默病特征的大脑区域却没有。

MGH神经病学的研究人员、共同第一作者贾斯汀·桑切斯说:“这名患者为我们提供了一扇窗口,让我们了解到许多相互竞争的力量——异常蛋白质积累、炎症、脂质代谢、体内平衡机制——这些力量要么促进或保护疾病的发展,并开始解释为什么有些大脑区域没有受到影响,而另一些则没有。”

研究人员在Aliria的大脑中发现了一种独特的tau蛋白异常聚集或“结块”模式,这种蛋白已知会在阿尔茨海默病和其他神经疾病中发生改变。

在这种情况下,tau蛋白病理很大程度上没有影响对判断和其他“执行”功能很重要的额叶皮层,以及对记忆和学习很重要的海马体。相反,tau蛋白病变涉及枕叶皮层,这是脑后控制视觉感知的区域。

枕叶皮层是唯一表现出典型阿尔茨海默病特征的主要脑区,如小胶质细胞的慢性炎症和APOE表达水平降低。

研究人员写道:“因此,基督城变异可能影响tau蛋白的病理分布,调节发病年龄、严重程度、进展和[常染色体显性阿尔茨海默病]的临床表现,提出了可能的治疗策略。”

“在研究家族阿尔茨海默症患者的大脑时,我们很少有惊喜。这个病例显示出一种令人惊讶的明显的受保护表型。我相信我们在分子和病理上的发现至少会为研究提供一些途径,并为成功治疗这种疾病带来希望。第一作者之一、德国汉堡埃彭多夫大学医学中心的研究负责人Diego Sepulveda-Falla说。

“这个特殊的案例是大自然设计的一个实验,它教会了我们预防阿尔茨海默症的方法:让我们观察、学习和模仿大自然,”哥伦比亚Medellín安蒂奥奎亚神经科学小组的主任弗朗西斯科·洛佩拉总结道。洛佩拉是一位资深合著者和神经学家,她发现了这个家庭,并在过去的30年里一直在跟踪他们。

Quiroz和加州大学圣巴巴拉分校的Kenneth S. Kosik是该报告的共同资深作者;Lopera, Sepulveda-Falla。桑切斯对这项研究也做出了同样的贡献。

该研究得到了国家卫生研究院、MGH研究执行委员会(MGH研究学者奖)、阿尔茨海默病协会、德国Forschungsgemeinschaft、安蒂奥基亚大学、Werner Otto基金会和德国联邦教育和研究部的资助。

文章旨在传播新闻信息,原文请查看https://news.harvard.edu/gazette/story/2022/08/alzheimers-defying-brain-offers-clues-to-treatment-prevention/