解读癌症是复杂而混乱的。我们为它而来。

“颠覆者”是一系列分享来自哥伦比亚癌症研究人员和临床医生的新的和创新的想法和观点，挑战关于癌症护理、研究和其他方面的传统思维。

十多年来，精准医疗一直是医学领域的一个流行词。但它对癌症治疗真正意味着什么?它如何影响患者的新疗法?最初，精准治疗癌症的药物主要针对特定的突变基因。我们认为了解肿瘤的基因突变可以帮助我们开发出能够解决问题的靶向药物，一次一个破坏基因。

相反，我们发现，当你建立一个癌症中所有破碎部分的清单时，可能导致癌症的突变模式的数量比宇宙中原子的数量还要多。每一种突变甚至可能决定个体对治疗的不同反应，因此，针对基因突变似乎越来越成为一项艰巨的任务。除了如此多的可能性带来的挑战之外，我们还发现，遗传学并不能完全说明一个人的癌症，因为具有相同突变的癌细胞也可能具有不同的药物敏感性。

人类大约有2万个基因以不同的方式共同工作，这些方式因细胞和个体而不同。我们收集到的关于癌症的大量数据帮助我们建立了计算模型，而不是试图一次解释一个基因，解释所有这些基因是如何在一个系统中一起工作的。

超越DNA: RNA在癌症中的作用

作为一名前物理学家来研究癌症，我想打开癌症的“盒子”，看里面，并准确地了解它是如何工作的;不是一次只有一个基因，而是所有基因产物共同作用的结果。有了这些，我就有了创作癌细胞“组装手册”的热情——这是一张复杂的分子相互作用网络图，它决定了癌细胞的行为和对治疗的反应。这样，就像查看复杂机器的说明书一样，当某件东西坏了，我们就能确切地知道从哪里找到根本原因，以及如何修理它。

这本手册的基础从细胞中两个关键分子——DNA和RNA——的界面开始。

DNA，我称之为“可能之书”，包含了一个细胞可能成为或可能做的所有事情的信息。相比之下，RNA代表了“现状之书”，因为它只提供特定细胞在特定时间需要的基因的忠实副本。RNA被直接翻译成蛋白质，蛋白质是在细胞中通过执行关键功能实际“做事”的分子。例如，一个人的肝细胞和一个脑细胞会有相同的DNA，但不同的RNA和蛋白质表达模式，使它们执行不同的功能。

癌症中最大的悖论是，不仅相同的DNA突变可以产生非常不同的RNA景观，而且同样重要的是，反过来也是正确的。也就是说，不同的DNA突变可以产生几乎无法区分的RNA景观，但对某些药物的反应相同。后者可能是癌症治疗成功的关键。

是的!这个问题就像听起来那么复杂。

以BRAF基因为例。虽然这是黑色素瘤中最常见的突变基因，但我们现在知道，这种基因突变可能导致其他几种癌症，比如一小部分结肠癌。有效靶向BRAF突变型黑色素瘤的药物，虽然作用时间很短，但对结肠癌几乎没有效果。相同的基因突变，不同的药物反应。

因为RNA可以向我们明确地展示癌细胞在特定时间点上发生的事情，我们已经开发了一种算法，可以仅基于RNA测量，准确地预测驱动癌细胞的蛋白质。虽然这比寻找DNA突变要复杂得多，但它在分解癌症方面也有望有效得多，因为在预测药物是否能杀死癌细胞方面，癌细胞的蛋白质活动状态提供了最有信息的数据。

随着癌症的发展，我们解决问题的方法也在发展

在我的实验室里，我们组装蛋白质和基因之间分子相互作用的计算网络，然后分析它们，以识别和瞄准少数“主调控”蛋白质，本质上是决定癌细胞行为和代表其最关键弱点的“支柱”。

我们已经证明，这些主调控蛋白共同工作，为癌细胞提供能量，就像一座矗立在少数承重柱子上的建筑。你瞄准一个或多个柱子，整个建筑就会倒塌。我们已经开发出一种方法，可以精确地识别每个细胞中哪些蛋白质是癌细胞状态的承重支柱，以及哪些药物可以最好地针对它们的活动。

到目前为止，精准癌症药物还没有完全兑现承诺。与10年前相比，晚期转移性乳腺癌患者没有更具体的选择。在下一波精准治疗癌症的医学浪潮中，治疗癌症将取决于我们对方法的预测能力，领先于癌症可怕的变异或适应环境的能力，包括适应治疗方法。

在变异和阻碍治疗的游戏中击败癌症

领先一步的唯一方法是向癌症的复杂性屈服，并明白每个癌细胞都是不同的，即使是同一个病人患的同一种癌症。我们的算法能识别出对特定治疗有反应的癌细胞组或类型，这样当我们使用特定药物治疗时，就能知道哪些细胞被杀死，哪些细胞幸免。通过这种方式，我们可以确定药物组合和药物序列，这些药物将杀死每个患者肿瘤中特定的细胞群，从而消除了确定真正针对患者的药物或药物组合的猜测工作。这使我们超越了一次治疗一个基因突变的癌症，而是将其作为决定药物反应的破碎基因和蛋白质的复杂网络。

癌症是复杂的，在我们的研究中不能简化到一定程度，就像我们不能为我们的病人简化癌症一样。我们需要接受它的复杂性，用同样复杂和复杂的方法来匹配它的复杂性和复杂性。

Andrea Califano是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院系统生物学系的创始主席，化学生物学Clyde and Helen Wu教授(系统生物学)，医学、生物医学信息学、生物化学和分子生物物理学教授。他领导着Columbia JP Sulzberger基因组中心，并共同领导着Herbert Irving综合癌症中心的精确肿瘤学和系统生物学项目。