对于与普林斯顿大学(Princeton)的大卫•麦克米伦(David MacMillan)合作的研究人员来说，构建更好的分子是一个永恒的挑战。麦克米伦去年10月获得了诺贝尔化学奖。麦克米伦获奖后，该团队发表在《科学》杂志上的最新研究成果，以一种形成碳碳键的惊人机制推进了这一任务，而传统上很难形成碳碳键。
麦克米伦以放弃可靠的方法来寻找新的效率而闻名，他用全新的步骤取代了几十年来用来构建这些分子的传统步骤，消除了许多早期的缺点。
为了做到这一点，研究人员的灵感部分来自大自然。
这张示意图说明了新的碳碳键的机理:均裂取代(SH2)。在这个过程中，一个底物分子(左上)取代了铁催化剂(中间)的一个化学基团，形成了一个具有新的碳碳键的产物分子(右上)。这种机制在生物学中已经很好地建立起来，但在有机化学中还没有被广泛地用于锻造碳-碳键，即药物分子的基本连接。
大自然用一种直接的方法来保护环境，它通过在酶内封闭脆弱的中间体(过程的产物)来培育碳碳键。这是很难在实验室中复制的，尽管一种被称为均溶取代或SH2的机制在其他领域(如生物学)已经被很好地理解。
这一机制通常被化学家们认为是不可能的，而麦克米伦却乐于接受挑战。
凭借他们在光氧化还原催化方面的专业知识，麦克米伦研究小组的化学家们使用了SH2机制，并保持了温和的环境，使这些键易于形成。他们使用铁作为反应催化剂，而不是传统的钯，使一个更可持续的键形成系统。
这种通用的“交叉耦合”方法——选择和结合不同有机碎片的能力——对制药行业有着广泛的影响。通过这一过程构建的分子的三维结构提供了与药物靶点的精确匹配，它被描述为“像一把钥匙进入锁里”。
“制药公司非常关心碳碳键，但它有个有趣的名字:sp3-sp3。你在药物中放入的碳-碳或sp3含量越多，它们成功的可能性就越大，”麦克米兰说，他是詹姆斯·s·麦克唐奈杰出大学的化学教授。
“药物会与目标结合。但是，如果它也与你体内数以百万计的其他目标结合，产生完全不同的效果，其中一些将是不必要的，会发生什么呢?你需要这个分子有选择性的去你想去的地方。我们现在开发的化学方法可以让你以一种通用的方式进行一种新型的sp3-sp3偶联，这种偶联非常有选择性。”
这项研究突出了光氧化还原催化的用途，这是一个与不对称有机催化同时蓬勃发展的领域，麦克米伦因该技术于10月获得了诺贝尔奖。
什么是均分解取代?
碳是所有已知生物分子的骨架。但是它的稳定性使得交叉耦合变得困难。之前的方法是用钯作为催化剂来启动反应，三位化学家因此获得了2010年的诺贝尔奖。但是，这个过程，虽然坚固，使用三个化学步骤-氧化添加，转金属化，和还原消除-与麦克米伦试图建立的特定产品的效率在每一步下降。
输入均裂替换。取代是指分子上一个化学基团取代另一个化学基团。论文的共同主要作者、五年级研究生玛丽莎·拉瓦格尼诺(Marissa Lavagnino)说，这种机制之所以有效，是因为它允许研究人员把反应伙伴分开。
这篇新发表在《科学》杂志上的碳碳键论文的作者包括(从左至右):五年级研究生玛丽莎·拉瓦格尼诺;博士后科林·古尔德(Colin Gould);刘伟，前博士后，现就职于杨森制药;以及詹姆斯·s·麦克唐奈杰出大学化学教授大卫·麦克米兰，2021年诺贝尔化学奖得主。
“我们的机制不需要两种有机分子与金属相互作用;只有其中一个必须与金属相互作用，而另一个基本上可以飞过去并作出反应，将另一个伙伴推离金属，”她说。“正因为如此，你不会把两个伙伴都挤到金属上。”
在他们的论文中，研究人员将SH2机制描述为“很少被假设，很少被讨论，而且经常被认为是不可能的”。这不是他们开始这个项目时想要证明的东西，论文的共同第一作者、麦克米伦实验室最近的博士后研究员刘伟(音)说。但当交叉耦合继续工作时，他们更深入地研究了是什么允许这种情况发生。
“我在小组会议上展示了我的研究结果，说这种反应是有效的，但我不知道它的机理是什么，”刘说。戴夫马上提出，可能是其中一个激进分子攻击了另一个。它描述的实际上是一种置换，但他也不知道它被称为SH2机制。直到后来，当我们回到文献中，发现人们确实对它有描述，我们才能够识别它。”
麦克米伦实验室博士后研究员、论文合著者科林·古尔德(Colin Gould)补充说:“任何时候，你引入一个新的基本键形成步骤，它都会让你做一些以前无法做到的事情，这就是一个例子。”这是令人兴奋的，因为你有可能打开新的途径。这就是为什么它是一个巨大的进步。”
刘伟，Marissa N. Lavagnino, Colin A. Gould, Jesús Alcázar和David W. C. MacMillan发表在2021年11月11日出版的《科学》杂志上的“四元sp3 -碳形成的仿生SH2交叉耦合机制”。本研究由美国国立卫生研究院普通医学科学研究所(R35 GM134897-02)、普林斯顿大学和普林斯顿催化计划资助，并得到了杨森、默克、百时美施贵宝、GenMab和辉瑞的捐赠。