• 文章作者 News
• 发布日期 2021 年 1 月 11 日

在人体大约30万亿个细胞中，DNA每时每刻都在被“解读”为信使RNA分子(DNA和蛋白质之间的中间环节)，这个过程被称为转录。

科学家们对转录是如何开始的已经有了相当清楚的了解:一种叫做RNA聚合酶的蛋白质被招募到DNA分子的特定区域，并开始沿着链向下移动，同时合成mRNA分子。但这一过程的一部分不太为人所知:细胞是如何知道何时停止转录的?

现在，怀特海德生物医学研究所成员、麻省理工学院生物学教授理查德·杨和麻省理工学院化学工程、物理和化学教授奥雅纳·k·查克拉博蒂的实验室的新研究表明，RNA分子本身通过一个反馈回路负责调节其形成。RNA分子过少，细胞就会启动转录以产生更多的RNA分子。然后，到了一定的阈值，太多的RNA分子会导致转录停止。

这项研究发表在2020年12月16日的《细胞》(Cell)杂志上，它代表了生物学家和物理学家之间的一项合作，并对数千种未被翻译成任何蛋白质的rna(称为非编码rna)的潜在作用提供了一些见解。非编码rna在哺乳动物中很常见，几十年来一直困扰着科学家。

关于凝析油的问题

杨的实验室之前的工作主要集中在转录凝析物上，这是一种小的细胞液滴，它将DNA转录成RNA所需的分子聚集在一起。2018年，实验室的科学家们发现了这些转录液滴，注意到它们通常是在转录开始时形成的，几秒钟或几分钟后，转录过程结束时就溶解了。

研究人员想知道，控制转录凝析物溶解的力量是否与它们产生的RNA的化学性质有关——具体地说，它带有很高的负电荷。如果是这样的话，这将是通过反馈机制调控细胞过程的最新例子——反馈机制是一种优雅、高效的系统，用于控制细胞的生物功能，如红细胞生成和DNA修复。

作为初步测试，研究人员使用体外实验来测试RNA的含量是否会影响冷凝物的形成。他们发现，在观察到的细胞生理水平范围内，低水平的RNA会促进液滴的形成，而高水平的RNA则会阻碍液滴的形成。

跳出生物学的框框思考

考虑到这些结果，年轻的实验室博士后、共同第一作者Ozgur Oksuz和Jon Henninger与物理学家、共同第一作者Krishna Shrinivas (Arup Chakraborty实验室的研究生)合作，调查起作用的物理力是什么。

Shrinivas建议该团队建立一个计算模型来研究转录活性RNA和转录蛋白缩合物之间的物理和化学相互作用。该模型的目标不是简单地复制现有的结果，而是创建一个平台，用它来测试各种情况。

“大多数人研究这类问题的方式是在试管中取出分子混合物，摇晃它，看看会发生什么，”斯瑞尼瓦斯说。“这与我们所能想象的细胞内发生的事情相差甚远。我们的想法是，‘我们能不能试着在生物学的背景下研究这个问题，也就是这个失衡的复杂过程?’”

从物理学的角度来研究这个问题，让研究人员从传统的生物学方法中后退了一步。亨宁格说:“作为一名生物学家，很难根据现有数据提出新的假设，用新的方法来理解事物是如何运作的。”“你可以进行筛选，你可以识别可能参与过程的新玩家、新蛋白质、新rna，但你仍然受到我们对所有这些东西如何相互作用的经典理解的限制。而当你与物理学家交谈时，你所处的理论空间已经超出了现有数据所能提供的范围。物理学家喜欢思考在给定参数的情况下，物体会如何运动。”

一旦模型完成，研究人员可以对细胞中可能出现的情况提出问题——例如，随着时间的推移，不同长度的rna以不同的速度产生时，冷凝物会发生什么?-然后在实验台上做一个实验。亨宁格说:“我们最终得到了模型和实验的完美融合。”“对我来说，这个模型帮助提取出这种系统的最简单特征，然后你可以在细胞中做更多的预测实验，看看它是否适合这个模型。”

charge负责，掌管

通过一系列的建模和实验室实验，研究人员能够证实他们的假设，RNA对转录的影响是由于RNA分子的高度负电荷。此外，预测最初低水平的RNA增强，随后更高水平的RNA溶解由转录蛋白形成的凝析物。由于电荷由RNA的磷酸主链携带，所以给定RNA分子的有效电荷与其长度成正比。

为了在活细胞中测试这一发现，研究人员设计了小鼠胚胎干细胞，使其具有发光的冷凝物，然后用一种化学物质破坏转录的延伸阶段。与模型的预测一致，由此导致的溶解冷凝物的RNA分子的缺乏增加了细胞中冷凝物的大小和寿命。相反，当研究人员用工程细胞诱导产生额外rna时，这些位点的转录凝析物溶解了。Chakraborty说:“这些结果强调了理解非平衡反馈机制如何调节细胞中生物分子冷凝物的功能的重要性。”

确认这种反馈机制可能有助于解答哺乳动物基因组中一个长期存在的谜题:非编码rna的作用，而非编码rna构成了遗传物质的很大一部分。“虽然我们对蛋白质的工作原理了解很多，但还有成千上万的非编码RNA物种，我们不知道大多数这些分子的功能，”Young说。“RNA分子可以调节转录凝集的发现让我们怀疑，许多非编码物种是否只是在局部发挥作用，调节整个基因组的基因表达。那么这个关于所有这些rna做什么的巨大谜团就有了一个潜在的解决方案。”

研究人员乐观地认为，了解RNA在细胞中的这种新作用，可以为多种疾病的治疗提供信息。“有些疾病实际上是由单个基因表达增加或减少引起的，”共同第一作者Oksuz说。“我们现在知道，如果你调节RNA的水平，你可以预测冷凝物的影响。因此，你可以通过调整疾病基因的表达来恢复你想要的表达，甚至可能恢复你想要的表型，从而治疗疾病。”

Young补充说，对RNA行为的更深入理解可以为更广泛的治疗提供信息。在过去的10年里，各种直接靶向RNA的药物被成功开发出来。“RNA是一个重要的靶标，”杨说。“从机制上理解RNA分子如何调节基因表达，可以弥合疾病中的基因失调和靶向RNA的新治疗方法之间的差距。”