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加州大学圣芭芭拉分校新闻

罕见的和特殊的礼物

她的一生简直是个奇迹。

来自哥伦比亚安提奥基亚的Aliria Rosa Piedrahita de Villegas出生在一个6000人的大家庭中,他们都有一个罕见的基因突变,这不可避免地导致了阿尔茨海默病(AD)。她是唯一逃脱了这一命运的人。虽然比她年轻得多的亲戚开始在精神和身体上恶化,但她仍过着正常的生活。

Piedrahita de Villegas最近去世,享年77岁,她的这一现象震惊了研究她家族数十年的国际神经科学家团队。

加州大学圣巴巴拉分校神经科学家肯尼斯·s·科西克(Kenneth S. Kosik)是该研究小组的成员之一,他说:“她是如此迷人,因为她的这种突变不可避免地导致了阿尔茨海默氏症,而她现在已经70多岁了,但仍然很健康。”由于Piedrahita de Villegas愿意参与他们的研究,科学家们对这种影响着全球约4400万人的疾病有了重要的了解。

皮德拉希塔·德·维勒加斯去世后,她又给世界留下了一份礼物:她的大脑。研究人员希望这能帮助他们更深入地了解,是什么机制让她能够抵御一种特别具有攻击性的、早发性的疾病的影响,这种疾病已经在她的家族中代代相传。多亏了美国国立卫生研究院的资助,Kosik的研究小组获得了她大脑的一块珍贵区域,他们希望从中找到突变基因和它们产生的结构之间的联系。

Kosik的团队是全球范围内接受组织切片的几个合作项目之一。

Kosik是UCSB的哈里曼神经科学教授,他在谈到他的组织研究计划时说:“我们将做一些与其他研究有所不同的事情。”他的团队的方法将是采用一种相对较新的技术,允许他们在死后组织中对单个细胞的基因进行排序。

Kosik解释说:“如果你对一大块组织进行测序,发现了一个看起来异常的基因,你仍然会想知道这种异常基因来自哪类细胞。”他说,通过对单个细胞核进行测序,人们可以将突变定位到细胞环境中。

绘制这一特殊个体大脑中基因表达变化的图谱,极有可能揭示她免受阿尔茨海默氏症侵袭的基础。

Kosik说:“值得注意的是,她又出现了另一种极其罕见的突变,这提供了一条线索,或许可以解释她为何会成为这种疾病的逃脱者。”除了导致早发性阿尔茨海默病的潜在基因突变(Kosik的研究小组在西班牙入侵后的某个时间追溯到一位创始人)之外,Piedrahita de Villegas在这个家族中是独一无二的,因为一种能产生脂蛋白的基因的第二种变体,被称为载脂蛋白E,或APOE。APOE基因变异被称为克莱斯特彻奇变异,它也非常罕见。

Kosik说:“更令人惊讶的是,不仅出现了第二种罕见的突变,而且还出现在纯合子的情况下——来自父母双方。”“一个罕见突变的可能性非常小,但在阿尔茨海默氏症罕见突变的背景下,一个人有两个罕见突变,这是多么不可能?”

Kosik说,纯合子的情况是一个重要的线索。Kosik的团队在之前的研究中梳理了他们庞大的基因组库,以寻找带有这种变体的其他亲属,他们发现其他亲属也有这种克赖斯特彻奇突变,但只是来自父母一方。人们认为,拥有两个副本在某种程度上抑制了阿尔茨海默氏症产生基因的活动。

“其他合作者在她活着的时候对她的大脑进行成像,发现了许多淀粉样斑块,但没有tau蛋白,”Kosik指出。虽然他们在她的大脑中发现了淀粉样斑块——阿尔茨海默病的特征蛋白聚集物——但这些斑块与病理tau蛋白无关,后者是与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病相关的主要蛋白质。

“淀粉样蛋白和tau蛋白,它们密切相关。她将阿尔茨海默氏症的两个标志性现象分离开来,”Kosik说。

Kosik说,这种解耦可能成为未来潜在疗法的一个重要机制,他怀疑双重克莱斯特彻奇变体可能以某种方式干扰了一种名为LRP1的受体,而LRP1参与了tau蛋白的扩散。

尽管如此,目前Kosik正专注于解开这个罕见大脑的奥秘,它战胜了厄运,避免了几个世纪以来降临在她家人身上的命运。

他说:“我们将从中获得一些见解。”“但真正的突破需要我们更深入地研究分子生物学。尽管这个大脑很有价值,但我们还需要另一层分子层面的理解才能找到治疗方法。”

在纽约时报的这篇报道中阅读这项研究。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://www.news.ucsb.edu/2020/020132/rare-and-exceptional-gift