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研究揭示了减少肿瘤生长和转移的新策略

Ann Richmond医学博士,Chi Yan博士,Jinming Yang博士和同事们正在研究提高抗肿瘤免疫和减少乳腺癌和黑色素瘤肿瘤生长的方法。(照片由唐·琼斯拍摄)

由利麦克米伦

范德比尔特大学的一组研究人员发现,在乳腺癌和黑色素瘤模型中,阻断某种信号通路可以增强抗肿瘤免疫,并减少肿瘤生长和转移。

该研究结果发表在《癌症免疫学研究》(Cancer Immunology Research)杂志上,为目前正在对各种癌症进行临床试验的药物的治疗潜力提供了新的机理见解和支持。

目前研究的重点是肿瘤微环境中信号因子与免疫系统细胞之间复杂的相互作用。为了生长和生存,肿瘤必须逃避身体对它的免疫反应。肿瘤的一种方式是分泌因子,招募一组称为骨髓源性抑制细胞(MDSCs)的细胞,MDSCs起源于骨髓,可以抑制T细胞介导的免疫反应。

Ann Richmond,博士,Ingram癌症研究教授和药理学教授,和她的团队长期研究肿瘤分泌的趋化因子及其MDSCs上的受体,特别是受体CXCR2。CXCR2是一种关键的趋化因子受体,参与MDSCs进入发展中肿瘤和转移前的生态位的运动。

里士满说:“我们的假设是,如果我们能在骨髓细胞中靶向CXCR2,我们可能会阻止MDSCs进入肿瘤微环境,从而增强对发展中的肿瘤的免疫反应。”

研究人员在科研人员杨金明博士和药理学研究指导员池燕博士的带领下做到了这一点。

他们开发了骨髓细胞中CXCR2基因靶向删除的小鼠模型,并研究了植入乳腺癌或黑素瘤细胞后肿瘤的发展。他们发现骨髓细胞CXCR2信号缺失的小鼠中两种肿瘤的生长和转移都有所减少。

里士满说,对肿瘤中的免疫细胞和趋化因子的深入分析显示出惊人的结果。除了肿瘤中MDSCs的减少,研究人员还发现杀死肿瘤细胞的B细胞(B1b型)和CD8+ T细胞数量增加,同时趋化因子CXCL11水平增加。

里士满说:“这是一种范式转变——通过简单地阻断髓细胞CXCR2的表达,B细胞涌入产生CXCL11,然后将T细胞招募到肿瘤微环境中。”此外,由于骨髓细胞中CXCR2表达的缺失导致MDSCs的耗竭,也减少了MDSC对CD8+ T细胞抗肿瘤活性的抑制。

最终的结果是更强的抗肿瘤免疫抑制肿瘤的生长和转移。”

研究人员证明,CXCR2的作用依赖于B细胞和CD8+ T细胞,当骨髓细胞中CXCR2表达缺失的小鼠耗尽这两种细胞群时,其对肿瘤生长的抑制作用明显减弱。

里士满指出,重要的是,在对照组小鼠体内植入阻断CXCR2受体的药物,可以产生相同的效果。

里士满说:“我们使用的CXCR2拮抗剂目前正与免疫疗法联合用于黑色素瘤患者的临床试验,我们的研究现在已经证实了其中复杂的机制。”“患者并不是对任何一种治疗都有反应,所以能够看到这些不同的免疫细胞是如何被CXCR2拮抗剂调节的,这为CXCR2拮抗剂联合免疫检查点抑制剂治疗如何在患者中起作用提供了机制上的见解。”

为了探究B细胞cxcl11信号轴是否在乳腺癌和黑素瘤预后中可能是重要的,研究人员查询了人类分子癌症数据数据库(TCGA和GEO-NCBI)。他们发现B细胞标记物、CXCL11和CD8+ T细胞标记物与乳腺癌和黑色素瘤患者生存率的增加呈正相关。

里士满说:“这些数据似乎证实了B细胞和CXCL11正在共同作用,引入更多的T细胞来增强肿瘤的杀伤和存活率。”

展望未来,研究人员正在各种癌症模型中测试CXCR2抑制剂、免疫疗法和其他信号通路抑制剂的组合。

范德堡大学的其他研究人员包括安娜·维尔格尔姆(Anna Vilgelm)、陈舍chiann Chen、格雷戈里·艾尔斯(Gregory Ayers)和克里斯托弗·约翰逊(Christopher Johnson)。该研究得到了美国国立卫生研究院(CA034590, CA243326, CA116021, CA006845, CA233770)和美国退伍军人事务部的资助。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.vumc.org/2020/12/17/study-reveals-new-strategy-for-reducing-tumor-growth-metastasis/