哈佛大学(Harvard University)、麻省理工学院(MIT)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)和麻省理工学院(MIT)的科学家开发了一种识别自闭症谱系障碍潜在生物机制的技术。
“摄动序列”方法在一个活的生物体中，同时调查在许多不同细胞类型中的许多不同基因的功能。科学家们运用这种大规模的方法研究了数十个与自闭症谱系障碍相关的基因，确定了发育中的老鼠大脑中特定的细胞类型是如何受到突变的影响的。
该方法发表在《科学》(Science)杂志上，也广泛适用于其他器官，使科学家能够更好地了解各种疾病和正常过程。
“多年来，遗传学研究已经确定了许多与自闭症谱系障碍的发展有关的风险基因，”哈佛大学Golub家族干细胞和再生生物学教授Paola Arlotta说。“这一领域的挑战在于，如何在了解基因是什么、理解基因如何影响细胞和最终行为之间建立联系。”
“我们第一次将摄动序列分析技术应用到一个完整的发育中的有机体上，显示了在规模上测量基因功能的潜力，以更好地理解一个复杂的失调，”Arlotta解释说。
领导的研究也是文章的第二作者特拉维夫Regev,谁是一个广泛的研究所的核心成员在研究过程中,目前的执行副总裁Genentech研究和早期发展,和冯,的核心成员广泛的学院和麻省理工学院麦戈文研究所一名调查员。
为了大规模研究基因功能，研究人员结合了两种强大的基因组技术。他们使用CRISPR-Cas9基因组编辑对35个与自闭症谱系障碍风险相关的不同基因进行了精确的改变或扰动。然后，他们利用单细胞RNA测序分析了发育中的老鼠大脑的变化，这使他们能够看到4万多个细胞中基因表达的变化。
通过观察单个细胞的水平，研究人员可以比较风险基因是如何影响大脑皮层中不同类型的细胞的。大脑皮层负责包括认知和感觉在内的复杂功能。他们一起分析了风险基因的网络，以找到共同的影响。
“我们发现，神经元和神经胶质——大脑中的非神经元细胞——都直接受到这些风险基因的不同组的影响，”该研究的第一作者、哈佛大学研究员协会的初级研究员金欣(Xin Jin)说。“基因和分子本身不会产生认知——它们需要影响大脑中的特定细胞类型来实现这一点。”我们感兴趣的是了解这些不同类型的细胞是如何导致这种紊乱的。”
为了了解该模型与人类疾病的潜在关联，研究人员将他们的结果与死后的人类大脑数据进行了比较。总的来说，他们在对患有自闭症谱系障碍的人进行尸检后发现，在摄动序列分析的数据中，一些表达改变的关键基因也受到了影响。
金说:“我们现在有一个非常丰富的数据集，这让我们能够得出深刻的见解，而且我们每天仍在学习很多关于它的东西。”“随着我们进一步深入研究疾病机制，我们可以专注于可能真正重要的细胞类型。”
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精确的基因组编辑
“该领域一直受到时间和精力的限制，每次只需要制作一个模型来测试单个基因的功能。现在,我们展示了潜在的研究在发展中生物体基因功能通过一个可伸缩的方式,这是一个激动人心的第一步的理解的机制,导致自闭症谱系障碍和其他复杂的精神疾病,并最终开发治疗这些毁灭性的条件,“Arlotta说,他也是一个研究所的成员广泛的研究所和宽阔的斯坦利精神病学研究中心的一部分。“我们的工作也为摄动序列分析应用于大脑以外的器官铺平了道路，使科学家能够更好地了解不同组织类型的发育或功能，以及病理条件。”
他说:“通过基因组测序的努力，已经发现了大量基因突变时与人类疾病有关。传统上，了解这些基因的作用需要对每个基因进行深入的研究。通过开发Perturb-seq对于体内应用程序,我们可以开始屏幕上所有的这些基因在动物模型中以更有效的方式使我们能够理解从力学上看这些基因的突变会导致疾病,”张先生说,他也是詹姆斯和帕特丽夏Poitras麻省理工学院神经科学教授和脑与认知科学教授和麻省理工学院的生物工程。
这项研究受到了斯坦利Broad研究所精神病学研究中心,美国国立卫生研究院,大脑和行为研究基金会的NARSAD青年科学家基金项目,哈佛大学的威廉·f·弥尔顿基金,卡拉曼细胞天文台,霍华德休斯医学研究所细胞中心电路格兰特的国家人类基因组研究所的基因组科学卓越中心,纽约干细胞基础上,马瑟斯基金会，麻省理工学院的波伊特拉斯情感障碍研究中心，麻省理工学院的霍克·e·谭和k·丽莎·杨自闭症研究中心，以及j·普伊特拉斯和p·普伊特拉斯。
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