长期以来，科学家们一直将秀丽隐杆线虫视为研究多细胞生物的模型。这种几毫米长的蠕虫很容易在实验室里生长，并通过基因操作，它们只有大约1000个细胞，这使得它们成为探测复杂的发育、行为和新陈代谢的强大系统。
现在,普林斯顿大学的一个团队Lewis-Sigler整合基因组学研究所(LSI)产生了新的资源秀丽隐杆线虫研究:一个全面的视图的基因活动的成虫的四大组织,以及一个预测基因活动的工具在76年更特定的细胞类型。由分子生物学和大规模集成电路教授Coleen Murphy和计算机科学和大规模集成电路教授Olga Troyanskaya共同领导的研究小组在8月10日的《公共科学图书馆·遗传学》杂志上发表了他们的研究结果。
这项工作建立在2009年的合作基础上，当时两个实验室合作分析秀丽隐杆线虫组织中的基因活动模式。“奥尔加和我都对组织特异性感兴趣。我们听到的大多数生物学是在整个生物体中完成的，但事实是，如果你有疾病，通常是由特定的组织引起的，”墨菲说，他是普林斯顿大学格伦定量衰老研究中心的主任。“对于秀丽隐杆线虫，我们知道，例如，动物大脑或肠道中的胰岛素信号实际上可以影响整个动物的寿命。”
普林斯顿大学的研究人员对秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)成虫的四种主要组织中，哪些基因在每一种组织中都有活性进行了全面的研究。秀丽隐杆线虫是一种研究多细胞生物生物学的模型。
此前，研究人员分析了蛔虫在不同条件下的胚胎、幼虫或整个成年蛔虫体内的2万多个基因的活性，但由于蛔虫的解剖结构，分离成年动物的组织进行此类实验一直很困难。墨菲实验室的副研究员、该研究报告的第一作者之一雷切尔·卡列茨基(Rachel Kaletsky)开发了一种分离特定组织的技术。Kaletsky, Murphy和他们的同事在2015年首次使用这种方法来研究神经元中与记忆相关的基因。在这里，他们用它来对成虫的四种主要组织(肌肉、神经元、肠道和表皮组织)的基因活性或表达进行全局分析。
“这真的让我们完善我们的假设，”卡列茨基说。“我们现在可以问一些关于神经元正在发生什么的问题，例如，在影响各种疾病或随着年龄增长而发生的各种情况下，我们可以直接回答这些问题。”
在从蠕虫的四个主要组织中分离细胞后，研究人员分离并测序了细胞的信使rna，这是一种中间分子，能够将编码在基因DNA中的信息翻译成蛋白质，实现细胞的所有基本和更特殊的功能。在任何给定的细胞中，只有一个基因子集是活跃表达的——这意味着信使RNA只存在于该组织中活跃的基因子集中。
对RNA数据的分析揭示了每个组织中不同的基因表达模式。例如，肠道细胞表达了与消化相关的高水平基因，而与学习和记忆相关的基因则在神经元中高度表达。超过5000个基因在所有组织类型中表达;这些都与葡萄糖代谢或应激反应等普遍过程有关。
将结果与人类基因表达谱进行比较，得到了一些意想不到的发现。例如，秀丽隐杆线虫的表皮并不像研究人员长期假设的那样，表达与人类皮肤中活跃的基因相似的基因。相反，表皮细胞表达的许多代谢基因可与人类肝脏中活跃的代谢基因相媲美。墨菲说:“这是一种利用蠕虫作为模型来研究人类器官特异性疾病的方法。”
但是研究蠕虫头部肌肉细胞或感觉神经元中表达哪些基因呢?还是在它的排泄系统中?为了获得跨细胞类型和生命阶段基因表达的高分辨率图像，墨菲的团队与Troyanskaya和Victoria Yao合作。Victoria Yao是Troyanskaya实验室2018年的博士研究生，也是这项研究的第一作者之一。
研究小组运用计算方法分析了4000多个线虫基因表达实验的数据，包括目前对线虫四种主要组织的研究。虽然这些实验大多是在整个动物身上进行的，但研究人员设计了一种机器学习方法来梳理出特定组织的模式。该方法结合了高通量数据集和小规模实验的最佳可用信息，这些实验表明基因在特定组织中表达。
姚解释说:“我们不能很快用任何一种容易处理的方式完全描述每一种小细胞类型。”“我们的想法是，所有这些完整的蠕虫表达数据集仍然有有用的信息。这有点像把所有东西都混在搅拌机里，但我们可以用计算方法找出哪些基因可能在哪些组织中表达。研究人员可以访问worm.princeton.edu网站上的基因活动预测工具。
作为一个案例研究，该团队使用预测工具来检测由CREB控制的基因，CREB是代谢和长期记忆的关键调控因子，墨菲的实验室研究了CREB在衰老过程中的作用。虽然CREB在神经元中的活动是众所周知的，但这项研究表明，CREB还调控蠕虫表皮、肠道和生殖系统的基因。
Murphy强调，这篇论文只包含了一些由该团队的组织特异性基因表达数据和预测工具支持的新发现的例子。她说:“我们真心希望蠕虫研究领域的人们能利用这一技术来发现我们从未想过的东西。”
其他合著者还有April Williams，他于2015年在普林斯顿大学获得了定量和计算生物学博士学位;Alexi Runnels, 2018年分子生物学博士研究生;LSI的科学软件工程师Alicja Tadych;以及分子生物学研究生周世怡。
这项工作得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和格伦医学研究基金会(Glenn Foundation for Medical Research)的部分支持。