细胞的幸存者

当涉及到复杂的生命时——多细胞生命的多样性——细胞的死亡可能和生存一样重要。它能让生物体清理房间，防止可能损害组织功能的受损细胞的增殖。

几年前，加州大学圣巴巴拉分校的著名教授、生物学家丹尼斯·蒙特尔发现，有时细胞在被认为是细胞自杀的关键步骤之后还能存活。现在，她和她的实验室已经确定了这种显著恢复的两个关键因素。

发表在《自然通讯》杂志上的研究结果表明，这种生存机制可能对极端压力下的正常组织恢复至关重要，而不是侥幸发生。了解它们之间的细微差别也可以为治疗癌症提供新的策略。

细胞凋亡是细胞自杀最常见的方式，而这一过程对维持机体的健康至关重要。当细胞受到严重损伤或DNA受损时，生物需要一种方法来终止细胞。细胞凋亡也是自然循环的一部分，尤其是在血细胞、皮肤细胞和肠道内壁。

“在我们的研究之前，人们真的认为细胞凋亡是一个要么全有要么全无的决定，”达根分子、细胞和发育生物学系教授蒙特尔说。“你要么选择自杀并完成了，要么选择不自杀。”

科学家们认为一种被称为“刽子手半胱天蛋白酶”的酶的激活是不可逆转的。这种酶本质上是切割细胞中的许多蛋白质。但事实证明，凋亡比我们之前所知道的更为微妙，有时细胞通过另一个过程——anastasis而在caspase刽子手的作用下存活下来。

悬崖勒马

蒙特尔在2010年左右首次注意到这一现象。通常，研究细胞凋亡的科学家使用极端条件，导致样本中的所有细胞死亡。当时她实验室的一名博士生很好奇，如果他去除引起细胞凋亡的物质，细胞是否能在caspase的激活下存活。出乎所有人意料的是，很多人都这么做了。

从那以后，科学家们观察到anastasis存在于许多不同生物的细胞中，包括人类、老鼠和果蝇。蒙特尔和她的团队决定寻找能够增强或抑制细胞经历这一过程的能力的基因。

为此，研究人员应用了他们在2016年开发的一项技术。通过培育转基因果蝇，这些果蝇表达一种被caspase刽子手切断的特定蛋白质，他们启动了一系列事件，最终使细胞发出绿色荧光。它能永久识别出任何在这一凋亡阶段存活下来的细胞。

有了这个工具，由前博士后孙功平领导的研究小组开始识别与anastasis相关的基因。考虑到他们无法调查果蝇基因组中所有的13000个基因，研究人员梳理了自己的数据和文献，以确定候选基因，最终确定了大约200个进行进一步调查。

孙和她的实验室伙伴们用数百只果蝇，在每种动物的一半细胞中去除不同基因的表达。这使得他们能够控制其他可能影响结果的因素。

在2016年发表的论文中，该团队发现，一些细胞在果蝇的正常发育过程中发生anastasis。因此，在新的论文中，他们寻找在发育过程中经历这一过程的细胞百分比的变化。他们还测试了这些基因在辐射和热等压力下影响anastasis的能力。

区分与anastasis相关的基因和那些基本生存所必需的基因是一项挑战。“因为如果它是生存所必需的，那么它也是从死亡边缘恢复所必需的，”蒙特尔说。

因此，研究小组不仅研究了实验后样本中有多少细胞发出绿色荧光，还研究了绿色细胞与非绿色细胞的比例。如果所讨论的基因是基本生存所必需的，但不涉及anastasis，它对所有细胞的影响是平等的。这将影响荧光细胞的总数，但保持比率不变。

研究人员发现了两种蛋白质，以及编码它们的基因，在anastasis中起了重要作用。第一种是AKT1，它是一种被广泛研究的著名存活蛋白，在生长因子的作用下被激活，本质上是告诉细胞生长和分裂。科学家们意识到它可以阻止刽子手半胱天冬酶的激活，但研究小组发现它也可以决定半胱天冬酶被激活后的生存和死亡。

另一种蛋白质，CIZ1，并没有得到很好的研究，在一些不相关的文献中出现过。在几乎所有这些例子中，CIZ1似乎也促进了压力下的生存。例如，CIZ1的减少与小鼠的年龄依赖性神经退行性变增加有关。

anastasis中涉及到这两个蛋白，这表明anastasis可能是一个非常古老的过程。蒙特尔说:“不仅是细胞从死亡边缘恢复过来的现象，就连机制——所涉及的分子——在进化过程中都非常保守，以至于苍蝇和老鼠都在使用相同的分子。”

细胞凋亡与抗癌

这些发现在了解细胞凋亡的基本层面上向前迈进了一大步。他们还提出了可能的应用——特别是在对抗癌症方面。

细胞凋亡在维持复杂生物体内的稳定平衡中起着重要作用。在正常情况下，比如紫外线对皮肤细胞的伤害，身体希望受伤的细胞死亡，这样它就不会发展成黑色素瘤。

“然而，如果你处于极端的压力下，你可能不希望每个细胞都发生凋亡，”蒙特尔说。“这可能会造成永久性组织损伤，而且很难恢复。”

在应对严重但短暂的创伤时，一些细胞能够恢复可能是有益的。蒙特尔怀疑，这是生物体进化出一种规避凋亡的方式的主要原因。

压力的暂时性质似乎是anastasis在促进愈合和机制本身中发挥作用的关键因素。当一个细胞处于极端的压力下，如辐射或化学暴露，两件事会同时发生:细胞激活凋亡反应-包括执行者caspase -同时也激活促生存反应。

“这就像同时踩下油门和刹车，”蒙特尔说。

凋亡因子会加强自身的作用，所以如果压力持续存在，这个过程就会超过一个阈值，细胞就会死亡。但如果压力只是短暂的，促生存途径已经准备好介入并帮助细胞恢复。研究人员还不完全了解细胞是如何关闭凋亡通路的，但像AKT1和CIZ1这样的蛋白质可能与此有关。

然而，这种生存机制也有其阴暗的一面。“如果你试图修复受损组织，Anastasis可能是件好事，但它也可能是件坏事，因为它可能会促进肿瘤的生长，”蒙特尔指出，“尤其是在化疗和放射治疗时，这是极端临时的压力。”

蒙特尔解释说，这符合许多医生的经验。许多癌症患者最初对治疗反应良好;他们的肿瘤缩小了，病情也改善了。但不幸的是，肿瘤经常会长回来。科学家们也不确定为什么会这样。

一些人认为，复发可能是肿瘤中存在的耐药细胞的结果，它们为复发埋下了种子。这篇论文提供了另一种假设——“治疗本身可以诱导癌细胞经历这种依赖压力的生存过程，”蒙特尔说。

这种观念可能会从根本上改变医生对预防复发的看法。Montell说，你对耐药细胞无能为力，但如果复发是由于这种生存机制，这些发现可以为新的治疗方法提供信息。

抑制AKT1的药物目前正在临床试验中。这些药物可以与其他疗法联合使用，以提高疗效，这可能使医生和研究人员能够抑制癌细胞中的anastasis，同时促进其正常细胞的生长。

更重要的是，成功的癌细胞实际上可以诱导T细胞的凋亡，免疫系统派出去攻击它们，蒙特尔说。这为anastasis疗法提供了另一个靶点。

“免疫系统和癌症之间有一场持续不断的战争，”蒙特尔说，“如果你能打破平衡，哪怕只有一点点，你就能开始取胜。”