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How SARS-CoV-2 Disables the Human Cellular Alarm System

由于全球进入COVID-19大流行已经半年多了,医生和研究人员对该病的主要症状有了相当好的了解:咳嗽、发烧、呼吸急促和疲劳等。但对治疗症状同样重要的是,要了解导致COVID-19的冠状病毒(SARS-CoV-2)在人体细胞内的作用,从而使人患病。

和所有病毒一样,SARS-CoV-2侵入细胞,劫持细胞资源和机制,制造更多病毒。从进化的角度来说,成功的病毒是那些能够有效地逃避细胞的防御,但又不直接杀死细胞的病毒(毕竟,病毒需要细胞存活才能繁殖)。

人类细胞(更广泛地说,哺乳类细胞)有内在的防御机制来应对病毒感染。细胞中病毒遗传物质的存在引发了一系列事件,导致一组被称为干扰素的蛋白质的产生和分泌,干扰素将试图关闭感染并通知邻近的细胞威胁。研究人员发现,有严重COVID-19症状的患者也表现出低水平的干扰素应答,这表明干扰素应答对抗击病毒至关重要。病毒是如何抑制这些正常的防御机制的?

加州理工学院(Caltech)研究人员领导的一个小组现在已经确定了SARS-CoV-2病毒使人体细胞丧失能力的机制,实质上是使细胞的警报系统丧失能力,这样它就不能求助或警告附近的细胞感染。了解病毒在细胞水平上是如何引起功能障碍的,为如何对抗它提供了新的见解。

这项研究主要在生物学教授和传统医学研究所研究员米切尔·格特曼的实验室进行。在《细胞》杂志发表之前,一篇描述这项研究的论文已经在网上发表。

SARS-CoV-2病毒产生大约30种病毒蛋白质。在这项新的研究中,格特曼实验室检测了每一种,并绘制出它们如何与在实验室培养皿中生长的人类细胞中的分子成分相互作用。他们发现,SARS-CoV-2蛋白攻击三个关键的细胞过程,从而破坏人类蛋白质的生产。

"病毒很神奇,佛蒙特大学的科学家和论文的共同第一作者艾米丽·布鲁斯说。病毒和宿主细胞在不断地进行进化军备竞赛,以智胜对方。SARS-CoV-2已经进化出复杂而具体的方法来使细胞失效而不直接杀死它们,因此病毒仍然可以利用细胞达到自己的目的

首先是一些基本的细胞生物学背景:细胞的细胞核储存着它的遗传物质,即DNA。这个所谓的基因组可以被看作是一本综合性的指导手册,其中的章节可以被命名为“如何发送信号”或者“在病毒感染的情况下该怎么做”。细胞的其余部分包含产生执行这些指令的蛋白质(如干扰素)的机制。

A column on the left illustrates healthy cellular splicing, translation, and protein trafficking processes. A column on the right shows how SARS-CoV-2 proteins interfere with each of these steps.健康细胞蛋白生成图(左列),与SARS-CoV-2破坏这些过程的对比(右列)。病毒破坏剪接、转译和蛋白质运输的过程,以防止细胞在感染期间寻求帮助。图中显示的是健康细胞蛋白的生成过程(左列),与SARS-CoV-2如何破坏这些过程(右列)进行比较。病毒破坏剪接、转译和蛋白质运输的过程,以防止细胞在感染期间寻求帮助。图片来源:innna – marie Strazhnik /加州理工学院下载完整图片

将DNA指令转化为有用蛋白质的过程被称为生物学的中央法则。第一步是转录,通过转录细胞细胞核中的DNA片段被读取并复制成一种形式(一种叫做mRNA的分子),这种形式可以离开细胞核前往细胞的其他地方。在mRNA输出出细胞核之前,通常会通过剪接(上一行)的过程进行重组和成熟。

当mRNA被输出出细胞核后,一个叫做核糖体的细胞机制附着在成熟的mRNA上,读取它,并通过一个叫做翻译的过程构建相应的蛋白质(中间一行)。

这些蛋白质中的一些被设计用来移动到细胞外,向其他细胞传递信息,例如,警告病毒感染的存在。在这种情况下,另一个称为信号识别粒子的细胞机制开始发挥作用;它作为一种运输系统,帮助蛋白质从细胞内移动到细胞外。这被称为蛋白质运输(最下面一行)。

格特曼实验室发现,SARS-CoV-2蛋白在多个阶段干扰整个过程。病毒的一些蛋白质阻止mRNA被完全拼接和正确组装。另一些堵塞核糖体,使其不能形成新的蛋白质。还有一些SARS-CoV-2蛋白干扰信号识别粒子并阻碍蛋白质的运输。

连接核糖体的蛋白质叫做NSP1。值得注意的是,研究小组发现,NSP1阻止人类信使rna进入核糖体,但允许病毒信使rna正常通过。病毒信使rna在每个信使rna的开始处都含有一个基因标记,它就像一个存取码,有效地劫持核糖体来制造病毒蛋白,而不是人类蛋白。因为病毒的产生依赖于这一特征,它可能成为抗病毒治疗发展的一个强有力的目标。

" Guttman说,SARS-CoV-2破坏的每一个过程——剪接、翻译和蛋白质运输——对于将人类遗传物质转化为蛋白质都是非常重要的,而且它们对人类生物学至关重要。事实上,这些过程的发现已经分别导致了诺贝尔奖的颁发。这些机器是生命的中心。没有他们我们就不能生存。SARS-CoV-2以非常特殊的方式进化,使这些细胞机器失效并破坏它们的功能

"说,我们的研究阐明了基础科学研究的重要性,并建立了一条未来应对新出现的RNA病毒的途径。"此外,它充分说明了加州理工学院和其他科学界的合作气氛。在加州理工学院,我们获得领导人在几个关键领域的生物,包括教授Rebecca vooorhees(合作者发表的手稿),比尔克莱蒙斯,在结构生物学Shu-ou山,所有的人都愿意讨论影响我们的数据和us."提供专业知识在这个相对较新的领域

格特曼实验室的研究科学家马里奥·布兰科对此表示赞同。

"他说:“我们对人类SARS-CoV-2蛋白RNA目标的查问能力使我们能够在没有事先证据的情况下确定这些机制。”我们在这里开发的方法和实践将使我们能够将同样的过程应用于紧急疾病,甚至是我们对机理缺乏深刻理解的现有病毒

这篇论文的题目是:"ss – cov -2破坏剪接、翻译和蛋白质运输以抑制宿主防御

研究生Abhik Banerjee、研究科学家Mario Blanco和学院科学家Emily Bruce是这项研究的共同第一作者。研究生Drew Honson、研究生Linlin Chen和高级研究科学家Amy Chow是共同的第二作者。其他合作者Prashant Bhat研究生,博士后学者诺亚Ollikainen,索非亚Quinodoz前格特曼实验室研究生(博士& # x27; 20),科林寂寞芳心格拉斯哥MRC-University的病毒研究中心,加州理工学院的研究人员助理茉莉花泰国,扎卡里·米勒佛蒙特大学的医学院,亚伦林Broad研究所的麻省理工学院哈佛大学的Madaline施密特佛蒙特州,道格拉斯·斯图尔特格拉斯哥MRC-University的病毒研究中心的丹尼尔·戈德法布格拉斯哥MRC-University的病毒研究中心Giuditta De洛伦佐格拉斯哥MRC-University的病毒研究中心Suzannah Rihn格拉斯哥MRC-University的病毒研究中心,加州理工学院的助理教授Rebecca vooorhees生物学和生物工程,杰森Botten大学的佛蒙特州,前加州理工学院博士后学者Devdoot Majumdar现在佛蒙特大学医学院,Mitchell Guttman。

资金由国家卫生研究院、南加州大学医学博士项目、加州大学-加州理工学院MSTP、美国癌症协会、维康基金会、UVM研究副总裁办公室、传统医学研究所、纽约干细胞基金会、陈-扎克伯格倡议和加州理工学院提供。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://www.caltech.edu/about/news/how-sars-cov-2-disables-human-cellular-alarm-system