先前感染寨卡病毒会增加严重登革热的风险

A child sits at a table outside with a compression band around their arm, while a person wearing blue scrubs and white gloves prepares to draw a blood sample

参与尼加拉瓜马那瓜蚊媒疾病纵向队列研究的一名儿童提交了一份年度血液样本。在一项新的研究中，研究小组报告说，有寨卡病毒抗体的儿童更容易感染登革热。(保罗·哈里斯·帕兹摄)

8月27日星期四发表在《科学》杂志网络版上的一项新研究发现，蚊子传播的寨卡病毒会让人们更容易患上登革热，而且当他们真的感染了登革热时，会出现更严重的症状。

这项研究利用了两组曾在2016年和2019年经历过寨卡疫情的尼加拉瓜儿童的数据，首次调查了寨卡免疫对人类登革热的影响。

该研究的发现证实了此前的猜测，即一些通常用于保护人体不受感染的寨卡病毒抗体可能实际上与登革热病毒相互作用，从而使登革热感染更加严重。这种相互作用被称为抗体依赖性增强，可能会让研究人员更难设计出一种既能预防寨卡病毒，又不增加登革热风险的安全有效疫苗。

这项研究的第一作者、加州大学伯克利分校公共卫生学院的博士后学者利亚·卡特泽尼克(Leah Katzelnick)说:“我们的研究确定的关键一点是，之前感染寨卡确实会显著增加你感染有症状的登革热和更严重的登革热的风险。”这一发现提出了一个问题:只针对寨卡病毒的疫苗真的会增加人们患更严重登革热的风险吗?你如何设计一种寨卡疫苗，让它只产生良好的抗体来保护你抵抗寨卡病毒，但n’t是否能诱导出其他可能增强的抗体来对疾病有害?”

相关病毒的一个家族

登革热是由四种而不是一种密切相关的黄病毒引起的，每种病毒的症状和严重程度略有不同。感染一种登革热病毒的人，在感染另一种登革热病毒时，会增加患上第二种更严重疾病的可能性。然而，当一个人感染了两种登革热病毒后，他们通常会获得一定程度的免疫保护，以抵御未来登革热的严重程度。

2015年底，寨卡病毒首次在拉丁美洲出现时，许多人猜测，与登革热病毒关系密切的黄病毒是否会以类似方式与登革热病毒相互作用。

“第一个问题是，‘先前感染登革热病毒会如何影响寨卡病毒?“因为在拉丁美洲的每个人，在某种程度上，最终都有登革热免疫系统，并且有登革热抗体，”该研究的资深作者、加州大学伯克利分校传染病和疫苗学教授Eva Harris说。

自2004年以来，Harris和她在尼加拉瓜的同事对居住在该国首都马那瓜的大约3800名儿童进行了监测，追踪登革热的任何迹象，并每年采集血样检测病毒及其抗体。2014年和2016年，当另一种蚊媒病毒基孔肯亚病毒(chikungunya)和寨卡病毒(Zika)分别出现在尼加拉瓜时，研究小组扩大了范围，以捕获这些新出现病原体的病例。

哈里斯2019年发表的一项研究显示，以前感染登革热病毒可以对寨卡病毒起到少量保护作用，而现在其他研究也支持这一结论。但相反的问题，寨卡病毒抗体是能预防未来的登革热，还是有可能增强它，仍然是个谜。

A person wearing scrubs and gloves pipettes blood into a small tube outside

在尼加拉瓜马那瓜，一名实验室技术员处理从研究参与者家中采集的血液样本。(保罗·哈里斯·帕兹摄)

在疫情爆发时着陆

2019年7月，哈里斯和卡特泽尼克抵达马那瓜，卡特泽尼克将以福格蒂全球健康研究员的身份在今年剩余时间驻扎在尼加拉瓜首都。这两起事件发生在2型登革热病毒大规模流行的初期。2型登革热病毒是登革热四种病毒(血清型)中较严重的一种，也是自2016年寨卡病毒流行以来登革热首次大规模爆发。

“我们实时观察了疫情的传播，我们开始思考，你知道吗，有很多病例。我想知道以前感染过寨卡病毒的人会不会患上有症状的疾病?”哈里斯说。

研究小组从儿科队列和另一项在附近儿科医院接受治疗的儿童研究中收集数据。到今年秋天，研究人员已经有足够的证据证明，先前感染过寨卡病毒的人更有可能感染有症状的登革热病毒。随着病例的增加，他们发现先前的寨卡病毒感染也会加剧登革热的严重程度。

研究小组利用儿童队列的血样库追溯到2004年，以调查其他类型的疾病。该研究发现，感染过一次登革热、随后感染过寨卡病毒的人，仍然面临着再次感染更严重登革热的高风险。此外，当一个人连续感染两次登革热时，导致第二次感染的登革热病毒的类型影响到此人是否受到保护或是否经历了登革热强化。

哈里斯说:“我认为这真的可以帮助我们了解正在蔓延的流行病。”所以，例如，如果在寨卡病毒大规模爆发后出现了登革热2型疫情，你就知道要让你的医院做好准备，治疗那些更有可能发展成更严重疾病的人

当免疫力适得其反

当我们生病时，我们的身体会产生一种叫做抗体的大蛋白质来帮助我们的免疫系统对抗感染。这些抗体具有特定的化学形状，使它们能够粘附在相关病原体上，标记入侵者并被免疫细胞分解。对于寨卡和登革热这样的病毒，它们还可以覆盖病毒，阻止它进入人体细胞，有效地中和它。

当一种抗体被设计成能粘住一种病毒(如寨卡病毒)，却试图粘住另一种稍微不同的病毒(如登革热病毒)时，抗体依赖性增强就会发生。寨卡病毒的抗体可以附着在登革病毒上，但不足以中和它们。因此，当一个过路的免疫细胞感知到抗体的“标记”并试图分解登革热病毒时，它实际上最终会被这种病毒感染。

Katzelnick说:“这种机制不仅允许病毒进入更多的细胞进行感染，还抑制那些细胞的免疫反应，使病毒产生更多的病毒。”“而且，因为它们是免疫细胞，它们在身体各处移动。因此，它们可以引发更大的感染。”

在2017年的一项研究中，Katzelnick、Harris和尼加拉瓜的研究小组表明，通过抗体依赖性增强，一种登革热病毒感染可能导致另一种登革热病毒更严重的感染。

尽管这种机制使针对寨卡病毒和登革热的有效疫苗的研究变得复杂，但卡泽尼克和哈里斯表示，仍然有可能设计出一种疫苗，刺激人体产生只会粘附目标病毒的抗体，而不会粘附其他病毒。

“寨卡病毒仍然是一个可怕的问题，存在许多复杂的伦理问题，部分原因是它影响孕妇的方式，可能还会影响她们的孩子，”卡特尔尼克说。“我真的希望人们继续非常努力地寻找开发安全疫苗的方法，即使这比我们最初认为的更具挑战性。”

这项研究的合作者包括César纳尔,索尼娅却,布伦达·洛佩斯·梅尔卡多大马哩Collado, Oscarlett Ampie,道格拉斯·艾利赞多塔蒂阿娜米兰达,打破传统桑切斯,塞尔吉奥·奥赫达,米格尔Plazaola和费德里科•纳尔的可持续科学研究所(SSI)在马那瓜,尼加拉瓜;加州大学伯克利分校的Fausto Bustos和Josefina Coloma;尼加拉瓜卫生部的胡安·卡洛斯·梅尔卡多、Guillermina Kuan和Angel Balmaseda;密歇根大学安娜堡分校的克里斯塔·拉塔，艾米·席勒和奥布里·戈登;北卡罗来纳大学教堂山分校的Bruno Segovia-Chumbez、Lakshmanane Premkumar和Aravinda M. de Silva;以及华盛顿大学西雅图分校的M. Elizabeth Halloran。

本研究由美国国立卫生研究院(NIH)拨款P01AI106695资助。儿童登革热队列研究由美国国立卫生研究院P01AI106695、U19AI118610和R01AI099631以及比尔和梅林达·盖茨基金会的儿童登革热疫苗倡议赠款VE-1和FIRST赠款支持。其他支持包括全球卫生公平学者FIC/NIH培训赠款D43TW010540、疾病控制中心合同00HVCLJB-2017-04191和NIH/NIAID赠款R01AI107731。