当科学家在细胞上发现一种潜在危险的蛋白质时，他们可能会设想把自己缩小成小外科医生，只切除有问题的分子，而保留细胞的健康部分完好无损。根据7月29日发表在《自然》杂志上的一项研究，尽管灵巧的双手和锋利的工具永远无法从细胞表面切除一个蛋白质，但一种新的分子工具可以使细胞手术变得更容易。
如图紫色所示，表皮生长因子受体(EGFR)是一种有助于癌细胞生长的重要蛋白质，它装饰着细胞表面(左图)。在EGFR靶向LYTAC治疗后，所有EGFR蛋白被穿梭到溶酶体，即细胞内的降解区(右)。(图片来源:史蒂文·巴尼克)
斯坦福大学的化学家已经开发出一种新的分子，这种分子可以将不需要的蛋白质从细胞表面或周围环境传送到溶酶体中，溶酶体是用于降解蛋白质的细胞区域。这些分子被称为靶向嵌合体的溶酶体，或LYTACs，通过选择性地给蛋白质贴上标签来工作，标签决定了蛋白质的命运，使其无法被细胞垃圾处理。这种选择性降解可以帮助研究人员研究和治疗癌症和阿尔茨海默氏症等疾病，这些疾病的病因与表面蛋白质有关。
“它就像一个分子手术刀，”第一作者史蒂文·班尼克(Steven Banik)说。他是人文与科学学院(School of Humanities and Sciences)卡罗琳·贝尔托齐(Carolyn Bertozzi)、安妮·t·巴斯(Anne T.)和罗伯特·m·巴斯(Robert M. Bass)教授的实验室博士后。“这个工具允许你加速细胞内外所有不同蛋白质中单个蛋白质的自然降解。”
蛋白质对新陈代谢和细胞间通讯等许多生物过程都至关重要，但有些蛋白质还可以帮助癌症等疾病扩散和逃避免疫调节。传统的方法是使用药物阻断蛋白质的活性部位，当蛋白质开始作用时，其他细胞成分可以停靠在活性部位，通常是通过移动原子来阻止这些不良分子。但这种阻止策略并不完美;有时，胶袋太浅，抑制剂弹出太快。另一些时候，蛋白质的活性来自于它的物理特性，比如它的硬度，而不是来自于任何活性部位，所以只阻断整个蛋白质的一小部分是不够的。在这种情况下，排出细胞中的蛋白质是唯一的选择。
蛋白质降解作为一种治疗策略，自从20年前的蛋白水解靶向嵌合体的发展以来，已经特别流行。PROTACs是一种寻找并标记细胞内蛋白质进行降解的技术，在研究实验室和早期临床研究中取得了成功，但它们所依赖的降解途径，是位于细胞膜上或细胞膜外约40%的蛋白质所无法达到的。Bertozzi和Banik不认为某些蛋白质和疾病是遥不可及的。
“我的实验室一直对细胞表面发生的事情很感兴趣，细胞表面含有所有这些对免疫调节很重要的蛋白质，”Bertozzi说，他也是斯坦福大学化学h的贝克家族的联席主任。“我们已经确定了许多表面和分泌蛋白，我们认为它们在癌症中起着致病作用，LYTACs可以帮助我们更好地理解它们，并将它们作为药物靶点进行探索。”
使这个工具工作的关键是它的双功能设计。这种分子的一侧可以被定制以与任何感兴趣的蛋白质结合。另一边是一个短氨基酸序列，或肽，镶嵌着一种叫做甘露糖-6-磷酸的糖。
这种糖用作细胞的记账标签。当细胞构建属于溶酶体的蛋白质时，它会攻击这些糖以确保它们到达目的地。Banik说:“甘露糖-6-磷酸的作用就像一个邮政编码。”“这些糖告诉细胞，‘我把这个蛋白质带到溶酶体。请送我过去。’”细胞表面有一些受体，它们与这种糖衣层相互作用，当它们抓住一个LYTAC分子并把它拉进细胞时，带有标记的蛋白质就会跟着它一起被拖进来。
在将这个标签附在蛋白质上的过程中，LYTACs劫持了一种天然的细胞穿梭机制，这种机制被设计用来护送新合成的溶酶体蛋白质到达它们的新家。但是，尽管溶酶体蛋白质足够坚韧，能够在溶酶体中遇到的降解酶中存活下来，但大多数蛋白质却不能，所以那些被LYTAC方法标记的蛋白质通常会被破坏。
斯坦福大学的研究人员表明，在细胞中，它们可以靶向和降解对阿尔茨海默病和癌症很重要的蛋白质。根据他们的说法，LYTAC的蛋白质捆绑端可以是任何与蛋白质结合的东西，比如抗体或现有的药物，所以在未来，许多其他蛋白质和疾病可能会被攻击。
Bertozzi说:“有了蛋白质降解策略，你不仅可以扩大可服用药物的范围，还可以改善现有的治疗方法。”“每个细胞都有溶酶体。每个细胞都已经有了降解蛋白质的方法。无论你的目标是什么，如果你能在那里得到一种力tac，你就能降低它的质量。”
Bertozzi是吴氏神经科学研究所、斯坦福Bio-X、斯坦福癌症研究所和产妇及医疗机构的成员。儿童健康研究所(MCHRI)，以及霍华德·休斯医学研究所的一名研究员。斯坦福大学的其他合著者包括Kayvon Pedram、Simon Wisnovsky、Green Ahn和Nicholas Riley。
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