斯坦福大学的研究人员正在开发一种新的胰岛素制剂,它在注射后几乎立即生效,其效力可能是目前商业上的速效胰岛素制剂的四倍。
研究人员将注意力集中在所谓的单分子胰岛素上,根据理论,它的分子结构使它比其他形式的胰岛素反应更快。问题是单体胰岛素太不稳定,不适合实际应用。因此,为了实现这种胰岛素的超快潜能,研究人员依靠一些材料科学魔术。
“胰岛素分子本身是好的,所以我们想开发一种‘magic fairy dust’,你可以把它放入小瓶中,帮助解决稳定性问题,”斯坦福大学材料科学与工程助理教授Eric Appel说。“人们通常关注的是药物配方中的治疗剂,但是,通过只关注性能添加剂——那些曾经被称为‘非活性成分’的部分——我们可以在药物的整体功效方面取得真正重大的进步。”
在筛选和测试了大量的添加剂聚合物之后,研究人员发现了一种可以在压力条件下稳定单分子胰岛素24小时以上的聚合物。(相比之下,商品化的速效胰岛素在相同条件下能稳定维持6至10小时。)研究人员随后证实了这种配方在患有糖尿病的猪身上的超快作用。他们的研究结果发表在7月1日的《科学转化医学》杂志上。现在,研究人员正在进行更多的试验,希望能够获得人体临床试验的资格。
后退一步,前进两步
目前的商用胰岛素配方包含三种形式的混合:单体,二聚体和六聚体。科学家们认为在体内使用单体是最容易的,但是在小瓶中,胰岛素分子被吸引到液体的表面,在那里它们聚集并失去活性。(六聚体在小瓶中更稳定,但在体内需要更长的时间才能发挥作用,因为它们首先要分解成单体才能发挥作用。)这就是“神奇的仙女尘”——一种被空气/水界面吸引的定制聚合物——出现的地方。
“我们关注的聚合物会优先进入界面,并作为任何试图聚集在那里的胰岛素分子之间的屏障,”约瑟夫曼恩(Joseph Mann)说,他是Appel实验室的研究生,也是这篇论文的主要作者之一。最重要的是,这种聚合物在不与胰岛素分子相互作用的情况下就能做到这一点,从而使药物不受阻碍地发挥作用。
寻找具有理想性能的合适聚合物是一个漫长的过程,需要三周的澳大利亚之旅,在那里一个快速移动的机器人创造了大约1500个初步候选材料。随后,在斯坦福大学进行了单独的手工处理和测试,以确定聚合物是否成功地表现出了预期的阻隔行为。前100名候选者在测试中没有稳定商用胰岛素,但研究人员继续施压。他们在计划对糖尿病猪进行实验的几周前发现了这种神奇的聚合物。
曼恩说:“当时感觉什么都没有发生,然后突然间出现了
5这个美好的时刻,还有几个月就到了最后期限。”“当我们得到一个令人鼓舞的结果时,我们必须立即投入工作。”
商用胰岛素在加速老化试验中通常能保持稳定10个小时,而这种聚合物能极大地延长一个月以上的稳定时间。下一步是观察聚合物如何影响单分子胰岛素,单分子胰岛素在1-2小时内自行聚合。这是另一个值得欢迎的胜利,研究人员证实,他们的配方可以在压力下保持稳定超过24小时。
他说:“在稳定性方面,我们通过制造单分子胰岛素向前倒退了一大步。然后,通过加入我们的聚合物,我们达到了目前商业标准稳定性的两倍以上,”Caitlin Maikawa说,她是Appel实验室的研究生,也是这篇论文的主要作者之一。
种子格兰特从斯坦福大学糖尿病研究中心和斯坦福的孕产妇和儿童健康研究所的研究人员能够评估他们的新单体的胰岛素制定糖尿病猪,最先进的非人类的动物模型,发现他们的胰岛素达到峰值的90%活动后五分钟内胰岛素注射。相比之下,商用速效胰岛素在10分钟后才开始表现出显著的活性。此外,单分子胰岛素的活性在10分钟左右达到峰值,而商用胰岛素则需要25分钟。在人类中,这种差异可以转化为胰岛素达到峰值所需的时间减少四倍。
她说:“当我验血并开始绘制数据图时,我几乎无法相信它看起来有多好。”
“It’s真的是前所未有的,”该论文的资深作者Appel说。“几十年来,这一直是许多大型制药公司的主要目标。”
单分子胰岛素也更快地完成了它的作用。运动开始和结束的时间越快,人们就越容易使用胰岛素来配合进餐时的血糖水平,从而合理地控制血糖水平。
一个多方面的成功
研究人员计划向美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,简称fda)申请批准,在人体试验中测试他们的胰岛素配方(尽管目前还没有试验计划,他们也不寻求参与者)。考虑到这种聚合物对商用胰岛素稳定性的显著提高,他们还在考虑其其他用途。
因为它们的胰岛素配方激活得如此之快——因此,更像没有糖尿病的人体内的胰岛素——研究人员对它可能有助于开发一种人工胰腺设备感到兴奋,这种设备不需要患者在吃饭时进行干预就能正常工作。
斯坦福大学的其他合著者包括前访问学者安东·史密斯(丹麦奥胡斯大学);研究生Abigail Grosskopf, Gillie Roth, Catherine Meis, Emily Gale, Celine Liong, Doreen Chan, Lyndsay Stapleton和Anthony Yu;临床兽医山姆·贝克;和博士后圣地亚哥·科雷亚。来自澳大利亚CSIRO制造业的研究人员也是共同作者。Appel也是斯坦福Bio-X、心血管研究所、斯坦福妇幼研究所的成员,也是斯坦福ChEM-H的教员。
这项研究是由美国国立卫生研究院资助,飞行员和可行性种子格兰特从斯坦福大学糖尿病研究中心、斯坦福孕产妇和儿童健康研究所、美国糖尿病协会,美国药品研究与制造商协会的基础上,美国国防部,斯坦福大学研究生奖学金,加拿大自然科学和工程研究理事会,斯坦福Bio-X Bowes研究生奖学金,诺和诺德基金会,斯坦福Bio-X以及丹麦独立研究委员会。
要阅读所有关于斯坦福科学的报道,请订阅每两周一期的《斯坦福科学文摘》。
新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.stanford.edu/2020/07/01/new-ultrafast-insulin/