丁型阿片受体被确定为缓解炎症性疼痛的有前景的治疗靶点

根据一个国际研究小组的一项新研究，丁胺类阿片受体有一种内嵌的止痛机制，并且可以被纳米药物精确靶向——这使得它们成为治疗慢性炎症性疼痛且副作用更少的有希望的靶点。这项发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的研究使用了患有炎症性肠病的人类和小鼠的细胞，炎症性肠病可导致慢性疼痛。

阿片类受体主要分布在中枢神经系统和内脏，当它们被阿片类物质激活时，它们可以缓解疼痛。虽然有几种类型的阿片受体，但大多数阿片药物，如羟考酮和吗啡作用于mu阿片受体。阿片类药物有明显的副作用，由mu阿片类受体介导，包括便秘和呼吸困难。这些药物会让人上瘾，药效会随着时间的推移而减弱，因此人们需要更高的剂量来控制疼痛，从而增加了副作用和过量服用的风险。

在这项研究中，研究人员聚焦于一种不同的阿片受体:丁型阿片受体，它在被激活时也抑制疼痛，但提供了一种有希望的治疗疼痛和较少副作用的靶点。通过对患有溃疡性结肠炎(一种炎症性肠病)的人和小鼠的结肠进行活组织检查，研究人员发现丁型胺类阿片受体提供了一种缓解炎症性疼痛的内在机制。结肠的炎症细胞释放自己的阿片类物质，激活丁型阿片类受体，并阻断肠道中传递疼痛信号的神经元的活动。 

重要的是，研究人员还了解到丁型阿片受体信号来自细胞内一个叫做内体的小室，而不是像之前认为的那样只存在于细胞表面。在核内体中，受体信号的时间延长，这意味着丁型阿片受体可以更长时间地抑制疼痛。当被研究的炎症细胞中的丁型阿片受体被激活时，可兴奋性(疼痛的一种测量)持续下降。 

“我们已经证明丁型阿片受体有一个内在的疼痛控制机制，并通过在核内体内发出信号来抑制疼痛。有了这个新知识，我们认为受体将是治疗慢性炎性疼痛的一个有希望的目标，”资深作者Nigel Bunnett博士说，他是纽约大学牙科学院分子病理生物学系主任，教授。

为了锁定丁型阿片受体，研究人员将一种叫做DADLE的止痛药封装在纳米颗粒(用于向细胞输送药物的微载体)内，这种纳米颗粒与丁型阿片受体结合。然后，他们在纳米颗粒上涂上同样的止痛药，使纳米颗粒特异性地进入控制疼痛的神经细胞，远离其他类型的细胞，从而避免副作用。 

Bunnett说:“将药物与纳米颗粒结合可以增强药物的稳定性和给药能力，提高药物的有效性，而且通常需要更小的剂量——更小、更有针对性的剂量可以降低药物造成副作用的风险。”

在与神经细胞的受体结合后，纳米颗粒进入细胞到达核内体，然后缓慢释放止痛药来激活丁型胺类阿片受体。这导致丁型阿片受体的长期激活，表明其具有持续抑制炎症疼痛的能力。 

“我们的研究结果表明，内小体中的丁胺类阿片受体不仅是疼痛控制的内在机制，也是缓解慢性炎症疼痛的可行治疗靶点，”Bunnett说。 

Bunnett和他的同事在之前的一项研究中使用了纳米颗粒来传递一种药物，这种药物可以阻断一种不同类型的受体来缓解疼痛，而PNAS的研究则侧重于传递一种药物来激活丁型阿片受体。研究人员假设，有效的疼痛控制将包括同时阻断和激活多个疼痛传导途径，这可能导致在纳米颗粒中封装药物组合。

除了Bunnett，这项研究的通讯作者是澳大利亚莫纳什大学的Michelle Halls和Daniel P. Poole。其他研究作者包括纽约大学牙科学院的Brian L. Schmidt, Matthew Wisdom, Dane D. Jensen, Rocco Latorre, Alan Hegron和Shavonne Teng，以及皇后大学，哥伦比亚大学，莫纳什大学和诺丁汉大学的合作者。

这项研究是由美国国立卫生研究院的资助(NS102722、DE026806 DK118971, NWB,劳工统计局),国防部(W81XWH181043),克罗恩病结肠炎加拿大国家卫生和医学研究委员会(澳大利亚),澳大利亚研究理事会在收敛Bio-Nano科技卓越中心,和武田制药学国际。

创建于1865年的纽约大学牙科学院(NYU Dentistry)是美国历史第三悠久、规模最大的牙科学校，教育着全美近10%的牙医。纽约大学的牙科在全球具有重要的影响力，学生群体高度多样化。访问http://dental.nyu.edu了解更多信息。