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‘Terminator’ protein halts cancer-causing cellular processes

哺乳动物细胞的基本过程是由一种叫做转录因子的蛋白质控制的。例如,转录因子HIF-1在低氧环境下被激活,使细胞适应低氧环境。

转录因子在健康细胞中发挥作用,但癌细胞可以利用HIF-1等转录因子促进肿瘤生长。

文理学院(College of Arts and Sciences)化学与化学生物学教授林海宁(Hening Lin)的实验室进行的一项新研究发现,一种名为TiPARP的蛋白质可以作为多种致癌转录因子(包括HIF-1)的终结者。HIF-1与包括乳腺癌在内的许多癌症都有关联。因此,研究表明,TiPARP是一种肿瘤抑制因子。

本文“TiPARP形式核冷凝物降解HIF-1α和抑制肿瘤发生,”发表在PNAS上,建立TiPARP作为关闭机制几个重要的转录因子,包括HIF-1 C0-Myc和雌激素受体,表明TiPARP本身就是在这个过程中退化。这项研究还揭示了TiPARP终止这些因素的机制,这是另一个新发现。

合著者:研究生张璐;曾任博士后研究员;以及前兽医学院生物医学系免疫病理研究与发展实验室主任董隆英。

林说,HIF-1对癌症很重要,因为许多肿瘤在低氧条件下生长旺盛。

林说:“这些肿瘤要想存活,就必须依靠HIF-1。”“TiPARP是HIF-1的终结者。因此,如果你能激活TiPARP,那么你就能抑制肿瘤的生长。”

Lin和合著者也对TiPARP导致HIF-1和其他转录因子终止的机制的发现感到兴奋。这种机制被称为“液-液相分离”或“相冷凝”,是生物学中一个非常有趣的话题。

想象一下油里的醋滴:在较粘稠的油里,醋形成了不同的液滴。

类似地,当TiPARP在细胞核中被激活时,它会形成所谓的“相分离”,在细胞核中招募hif -1和HUWE1(一种泛素蛋白连接酶)。这启动了hif -1和TiPARP失活和降解的过程。

林说,通过相分离,TiPARP不仅终止HIF-1,还终止与不同类型癌症有关的几种不同的转录因子。

事实上,TiPARP可能已经在使用它莫西芬,一种广泛使用的乳腺癌药物。林认为,它莫西芬成功地治疗了雌激素受体阳性的乳腺癌,因为TiPARP正在积极终止肿瘤中的雌激素受体、HIF-1和c-Myc。

“当它莫西芬和类似的化合物被开发成雌激素受体激动剂或拮抗剂时,我们甚至不知道哪种化合物更好,”他说。“现在我们的想法是,哪种化合物能更好地激活TiPARP ?”

这项研究得到了霍华德·休斯医学研究所、康奈尔大学文理学院和美国国立卫生研究院的支持。

凯特·布莱克伍德是艺术与科学学院的一名作家。

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