促进癌症免疫治疗

治疗癌症的一个有希望的策略是刺激人体自身的免疫系统来攻击肿瘤。然而，肿瘤非常擅长抑制免疫系统，所以这些类型的治疗并不适用于所有的病人。

麻省理工学院的工程师们现在想出了一种方法来提高一种癌症免疫疗法的效果。他们表明，如果用现有的检查点抑制剂和新的纳米颗粒来治疗小鼠，进一步刺激免疫系统，这种疗法就会比单独使用检查点抑制剂更有效。研究人员说，这种方法可以使癌症免疫疗法使更大比例的患者受益。

“这些疗法在一小部分病人身上非常有效，而在其他病人身上则完全不起作用。目前还不能完全理解为什么会存在这种差异，”这项新研究的第一作者Colin Buss博士说。

麻省理工学院的研究小组设计了一种方法来包装和传递小块DNA，增强对肿瘤的免疫反应，产生协同效应，使检查点抑制剂更有效。在对老鼠的研究中，他们发现双重治疗可以阻止肿瘤的生长，在某些情况下，还可以阻止身体其他部位肿瘤的生长。

桑吉塔•巴蒂亚健康的约翰和多萝西·威尔逊教授科学和技术和电气工程和计算机科学,麻省理工学院的成员科赫研究所综合癌症研究和医学工程和科学研究所,是论文的资深作者,它出现在本周的美国国家科学院院刊》上。

去除刹车

人类的免疫系统被调节来识别和摧毁不正常的细胞，如癌细胞。然而，许多肿瘤分泌的分子在肿瘤周围的环境中抑制免疫系统，使T细胞攻击无用。

检查点抑制剂背后的想法是，它们可以消除免疫系统的“刹车”，恢复T细胞攻击肿瘤的能力。其中一些针对检查点蛋白(如CTLA-4、PD-1和PD-L1)的抑制剂已被批准用于治疗各种癌症。这些药物通过关闭阻止T细胞被激活的检查点蛋白发挥作用。

Bhatia说:“他们在一些病人身上效果非常好，他们已经为大约15%到20%的特定癌症病人提供了一些所谓的治疗方法。”“然而，要让更多的病人使用这种方法，还有很多工作要做。”

一些研究发现，结合检查点抑制剂和放射治疗可以使他们更有效。研究人员尝试的另一种方法是将它们与免疫刺激药物相结合。其中一类药物是寡核苷酸——免疫系统识别为外来物的特定DNA或RNA序列。

然而，这些免疫刺激药物的临床试验尚未成功，一个可能的原因是这些药物没有达到预期的目标。麻省理工学院的研究小组开始寻找一种方法来实现这些免疫刺激药物更有针对性的投放，让它们在肿瘤部位积聚。

为了做到这一点，他们将寡核苷酸包装成穿透肿瘤的缩氨酸，这些缩氨酸是他们之前开发出来用来传递RNA来抑制癌变基因的。这些多肽可以与癌细胞表面的蛋白质相互作用，帮助它们专门针对肿瘤。这些肽还包括正电荷部分，一旦到达肿瘤，它们就能穿透细胞膜。

Bhatia和Buss决定在这项研究中使用的寡核苷酸包含一种特定的DNA序列，这种序列通常在细菌中出现，但在人类细胞中不存在，因此人类免疫系统可以识别它并作出反应。这些寡核苷酸特异性地激活被称为toll样受体的免疫细胞受体，这种受体可以检测微生物入侵。

“这些受体的进化使细胞能够识别像细菌这样的病原体的存在，”巴斯说。“这告诉免疫系统，这里有危险:打开并杀死它。”

一个协同效应

在制造出纳米颗粒之后，研究人员在几种不同的癌症小鼠模型中对其进行了测试。他们分别对寡核苷酸纳米颗粒、检查点抑制剂以及两种治疗方法进行了测试。到目前为止，这两种治疗方法一起产生了最好的效果。

巴斯说:“当我们把这些颗粒和检查点抑制剂抗体结合起来时，我们发现无论是单独使用颗粒还是单独使用检查点抑制剂，反应都有了很大的改善。”“当我们用微粒和检查点抑制剂治疗这些小鼠时，我们可以阻止它们的癌症恶化。”

研究人员还想知道，他们是否能够刺激免疫系统，瞄准已经扩散到全身的肿瘤。为了探索这种可能性，他们在老鼠体内植入了两个肿瘤，一个在身体两侧。他们给小鼠全身注射检查点抑制剂，但只在一个肿瘤中注射纳米颗粒。他们发现，一旦治疗组合激活了T细胞，它们也可以攻击第二个肿瘤。

Bhatia说:“我们看到了一些迹象，你可以在一个地方进行刺激，然后得到系统的反应，这是令人鼓舞的。”

研究人员现在计划对这些颗粒进行安全测试，希望进一步开发它们来治疗那些肿瘤本身对检查点抑制剂药物没有反应的病人。为此，他们正在与桑福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所的埃尔基·鲁斯拉蒂合作，他最初发现了肿瘤穿透肽。Ruoslahti创办的一家公司已经将其他版本的肿瘤穿透肽用于人类临床试验，以治疗胰腺癌。

Bhatia说:“这使我们对扩大规模、生产并改进它们以帮助患者的潜力感到乐观。”

该研究由国家癌症研究所的科赫研究所支持(core)拨款、国家环境健康科学研究所的核心中心拨款以及科赫研究所的癌症纳米医学大理石中心资助。巴蒂亚还与路德维希癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所、威斯生物工程研究所、霍华德·休斯医学研究所和布里格姆妇女医院有关系。