自从2003年人类基因组计划(Human Genome Project)完成以来，关于肿瘤的系谱印记的问题一直困扰着癌症研究。肝癌在非洲人后裔和欧洲人后裔的基本分子水平上有区别吗?东亚人的乳腺癌基因与美国原住民的不同吗?
美国国家癌症研究所癌症基因组分析网络(NCI Cancer Genome Analysis Network)的研究人员发表了一篇新论文美国、加拿大和欧洲提供了迄今为止最全面的关于祖先对正常和癌组织分子组成的影响的研究。研究人员从癌症基因组图谱(TCGA)收集了10678名患者和33种癌症类型的数据，发现祖先与数百种基因的变异有关，但这些差异中最重要的是与特定的组织类型有关。这项研究今天发表在《癌症细胞》杂志的网站上。
“我们发现，在不同祖先的患者中，与这些差异相对应的分子特征主要局限于特定的器官和组织类型，”达纳-法伯研究所(Dana-Farber)和布罗德研究所(Broad Institute)的拉曼·贝鲁基姆(Rameen Beroukhim)说。“这表明，追踪正常组织和癌症组织中祖先的分子效应需要采取逐个组织的方法。”
研究人员的具体发现包括:
- 从分子的角度来看，非洲血统的人比欧洲血统的人更容易患不同类型的肾癌。非洲品种很少出现使VHL基因失效的突变，这种突变会刺激肿瘤新血管的生长。
- 东亚人的膀胱癌比欧洲人的膀胱癌显示出更少的免疫系统反应的迹象。
在这项研究中，研究人员使用了多种分子技术来确定那些组织样本被分析的患者的祖先。患者主要分为欧洲人、东亚人、非洲人、土著/拉丁美洲人或南亚人后裔。祖先至少有20%是混血儿的病人被归类为混血儿。(这些患者按其原始血统进行亚分类，如非洲- admixed、欧洲- admixed等)作为一个群体，患者有33种癌症类型，其中13种进一步细分为亚型。
TCGA对每位患者的组织进行了深入分析，检测了癌细胞和正常细胞的一系列分子特征。这些包括突变(DNA的错误复制部分);DNA甲基化的模式(影响基因是否开启或关闭的过程);信使RNA(携带DNA转录版本的分子，表明基因活动);以及microRNA(一种帮助或阻碍基因活动的RNA)。NCI癌症基因组分析网络的研究人员利用这些数据来研究这些特征的差异是否反映了祖先的差异。
切尼克说:“我们发现，与祖先相关的差异跨越了所有这些特征，并且存在于数百种不同的基因中。”然而，结果表明，最显著的差异——那些影响细胞功能和与身体其他部分相互作用的差异——是组织特异性很强的。“尽管祖先影响了大多数癌症类型的分子特征，但这些影响并没有在不同癌症类型之间共享。”例如，可以追溯到非洲血统的肺癌分子差异在乳腺癌、胰腺癌或其他癌症中没有发现。
数据还使调查人员问的ancestry-related特性是否正常细胞携带到这些细胞的癌变版本——肺细胞的分子特性是否在欧洲人提取为例,肺癌细胞中也发现这样的人。他们发现这是压倒性的情况。Beroukhim说:“具有特定祖先的人的正常组织的大部分差异在癌症中被重现。”此外，有证据表明，其中一些差异可能会导致具有相似背景的人患上某些癌症。
该研究的作者说，能够获得来自混合血统患者的数据被证明是一种优势。研究人员进行了他们的初步分析，这些患者的祖先至少有80%属于五个系谱组中的一个。随后，他们对混合人群的数据进行了类似的分析。“当这两项分析的结果发生变化时——当一个祖先群体特有的分子差异也出现在其祖先是该群体和其他群体组合的患者身上时——这是最初发现的有效性的特别有力的证据。”该研究的联合主要作者之一、丹娜法伯与布罗德研究所迈耶森研究所的博士后研究员张健说。“混合背景的患者是一个特别强大的群体，在这个群体中，研究祖先对癌症的分子效应，”Beroukhim说。“它帮助我们缩小了基因组中导致这些差异的区域。”
这项研究的综合性揭示了先前将种族和血统与细胞分子元素联系起来的努力的一些不足之处。首先，Beroukhim说，尽管某些亚型在某些祖先身上比其他亚型更常见，但这类研究倾向于将各种亚型的癌症聚集在一起。一些用于解剖分子特征的技术也可能扭曲了先前研究的结果。
研究人员还没有确定祖先之间的分子差异是由环境因素还是遗传因素造成的。然而，他们确实发现了祖先之间的基因差异，这可以解释他们的许多发现。
Beroukhim说:“我们的发现表明需要从不同的祖先中提取更多的样本来进行真正全面的祖先分析，尤其是对正常组织的分析。”“这项研究是朝着这个方向迈出的重要一步。”
研究经费由国家癌症研究所提供(U24资助CA210999、CA210974、CA211006、CA210949、CA210978、CA210952、CA210989、CA210990、CA211000、CA210990、CA210969、CA210988、K24CA169004和R01CA1845851)。
新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/05/a-connection-between-ancestry-and-the-molecular-makeup-of-cancer/