COVID上的对话:探索COVID-19严重程度的遗传联系

普罗维登斯，R.I.[布朗大学]——随着新型冠状病毒继续席卷全球，该疾病最令人困惑的方面之一是covid19和SARS-CoV-2，这就是为什么一些患者的症状如此严重，而另一些患者的症状却较轻。毫无疑问，年龄和潜在的健康状况是造成死亡的原因之一，但它们并不能解释年轻健康患者的死亡。

医生和科学家继续发布病例数据，一个明显的趋势是，COVID-19的严重程度和死亡人数在男性中往往高于女性。最近对美国13个州的一项分析报告显示，这些州的男性和女性死亡人数都有所增加，但男性的死亡频率更高。

在一封给杂志编辑皮肤治疗,卡洛斯博士Wambier——皮肤病学助理教授和医生教育家布朗大学沃伦Alpert医学院,纽约大学的一组研究人员应用生物学,Inc .)和大学在西班牙、印度和意大利奠定一个假设:相同的雄性激素导致的脱发病人SARS-CoV-2的脆弱性。

虽然还需要更多的研究来验证这一假设，Wambier说雄激素激素和COVID-19之间的联系可能有助于解释男性的高严重度，并对卫生保健人员如何检测和治疗患者有影响。在接下来的问答中，他分享了更多关于这封题为“雄激素性脱发与covid19有什么关系?”对一种潜在的新疗法的洞察”——如果得到证实，这对病人和医生都可能意味着什么。

问:首先，你能描述一下你在杂志上提出的假设吗?雄激素性脱发——一种常见的脱发形式——与COVID-19有什么关系?

主要的观点是，雄激素的过度激活——本质上是一种调节我们认为的男性特征的激素——与患者对SARS-CoV-2的易感性有着内在的联系。这是因为病毒进入细胞的第一步是被一种蛋白酶“咬”，而这种蛋白酶只在雄性激素的作用下产生。SARS-CoV-2感染似乎是由雄激素介导的。

从皮肤病学的角度来看，与DNA结合的雄激素受体具有遗传变异，使个体易于产生高雄激素特征——受体与雄激素结合更紧密。这些“过度活跃”的多态性是非常常见的，可导致诸如头皮脱发(雄激素性脱发)等特征。男性激素分泌过多的其他临床症状包括面部或胸部毛发密度高、痤疮和油性皮肤。我们可以直观地认为，如果一个人的雄激素受体过度活跃，那么他的细胞表面也会有更多的一种叫做TMPRSS2的蛋白酶——我们已经在研究新型冠状病毒的早期研究中发现，TMPRSS2是导致SARS-CoV-2感染的关键。

换句话说，科学证据让我们有理由相信，秃顶的男人比其他人更容易受到covid19的攻击。

问:因此，你提出的这种联系可以解释我们所看到的一些差异，即一些患者对COVID-19感染的反应与其他患者的不同，例如男性与女性，以及儿童中严重病例较少的差异。

完全正确。我们目前知道，与女性相比，男性有更严重的COVID-19疾病和更高的致死率，我们还知道，10岁以下的儿童似乎具有极强的抵抗力。

在10岁之前，正常情况下，男孩和女孩都没有增加雄激素。第一个雄激素开始出现在一个叫做肾上腺素的时期，大约在8岁左右，但是那些由肾上腺产生的雄激素不是很有效。10岁后进入青春期，性腺分泌的雄激素增多，导致某些部位的毛发密度增加，油性头皮和痤疮也随之增多。成年期雄激素分泌高峰，老年期略有下降。绝经后，女性开始过度表达雄激素，因为雌激素(女性荷尔蒙)大量下降，面部毛发增多，头皮毛发密度减少。

综上所述，这可能有助于解释为什么我们在男性中看到更严重和致命的COVID-19病例，在女性中发病率较低，在幼儿中发病率很低。

问:有哪些关键的证据可以证明雄激素可能对COVID-19的严重程度有潜在影响?

在这篇期刊文章中，我们把两个众所周知的科学事实联系起来。首先，SARS-CoV-2需要由TMPRSS2蛋白酶启动它的峰值。第二，TMPRSS2基因只有一个已知的基因启动子，即雄激素受体。该基因需要雄激素激素与雄激素受体结合，因此细胞可以启动TMPRSS2基因的转录来产生蛋白酶——一种“吃掉”其他蛋白质的细胞表面蛋白。没有这种蛋白酶，宿主细胞就不会感染SARS-CoV-2，因为这种病毒无法与ACE2结合，而ACE2是一种与COVID-19和严重急性呼吸综合征有关的受体。蛋白酶“吃掉”这些尖刺，这样它们就可以连接到ACE2上。所以更多的雄激素活动意味着更多的蛋白酶，我们认为这会导致更严重的感染。

问:除了脱发，前列腺肿大或(女性)多囊卵巢综合征(PCOS)也与雄激素受体基因有关。这些情况下的患者是否会在遗传上倾向于更严重的COVID-19病例?

是的。良性前列腺增生是由一种叫做DHT的强雄激素引起的。这是最有效的天然雄激素，它与雄激素受体密切结合，使其表达像TMPRSS2这样的蛋白质，TMPRSS2在前列腺健康和前列腺癌研究中已经研究了几十年，现在已知它为新型冠状病毒打开了大门。

女性也会产生二氢睾酮和睾丸激素，尽管其水平远低于男性。然而，由于卵巢疾病，如多囊卵巢综合征或卵巢腺瘤，妇女可以产生非常高水平的男性激素。我们知道多囊卵巢综合征与肥胖和糖尿病有关，因此患有这些疾病的妇女和绝经后妇女更容易受到严重感染，这是根据雄激素易感性原理得出的结论。

问:你能描述一下让你和你的同事发现这种联系的工作吗?作为一名皮肤科医生，是什么让你开始探索COVID-19的呢?

我是毛发生物学专家。我喜欢看到我的病人的头皮上长出头发——这很有趣，也很令人满意。我的同事和合著者安迪·戈伦博士是头发和米诺地尔研究领域的一位受人尊敬的学者，我们经常讨论关于头发生长的见解和新疗法，以及诊断工具。最近几个月，我们研究了毛发遗传学和雄激素受体的多态性以及结合位点。

然后，大流行来了，重点发生了变化，我觉得有必要尽一切可能保护那些可能受到covid19影响的医护人员、士兵、警察和其他人的生命，而不是做皮肤美容手术。戈伦博士和我开始分享针对冠状病毒的想法，因为我们已经对TMPRSS2的表达有了很多了解，我们开始研究其他机制来解释男性的脆弱性，包括肺表面活性蛋白(抗流感)和肺细胞由于男性激素的变化。我们回顾了COVID-19的许多早期研究，我们的期刊文章将我们从SARS-CoV-2研究中学到的知识综合成我们提出的假设。

我也是一个研究小组的成员，该小组将在罗德岛的志愿卫生保健工作者中进行COVID-19预防的临床试验，我正在那里研究具有表型和基因型特征的人群脆弱性。

问:如果这种联系在未来的研究中得到证实，那么治疗COVID-19的潜在意义是什么?

有了新的治疗靶点，临床试验可能是下一步——几类抗雄激素药物有望降低COVID-19的严重程度。如果得到确认，患有雄激素性脱发的男性和女性等易受伤害的受试者可能能够开始预防，或至少能够避免COVID-19的危险环境，例如在急诊室或重症监护病房为COVID-19患者工作。

问:对于服用合成雄激素类固醇的人来说，无论是用于批准的用途还是其他用途，这意味着什么?

美国疾病控制与预防中心(U.S. Centers for Disease Control and Prevention，简称cdc)建议covid19患者避免使用皮质类固醇，同样，在流感大流行期间，避免使用雄激素激素可能也很重要，特别是对警察、医护人员和军人而言。有一种联系是，一些皮质类固醇也会与雄激素受体结合。此外，那些使用孕激素来控制生育，增加雄激素活性的女性(那些可能导致痤疮或面部毛发增加的女性)，也可以考虑使用具有抗雄激素活性的避孕孕激素。

问:您在期刊上发表的文章称，需要进一步研究来阐明雄激素受体在COVID-19感染严重程度中的作用。这种研究可能采取什么形式?你的研究团队下一步考虑什么?

为了验证这一假设，研究COVID-19患者的流行病学将提供有益的信息，这些患者倾向于较低或较高的雄激素受体表达，如雄激素性脱发或良性前列腺增生的男性或PCOS的女性。我的一个希望是，研究人员公布COVID-19病例和群组的信息，可以为有严重疾病或死亡结局的男性和女性患者添加精确的数据。对于新的研究，评估男性荷尔蒙过剩的迹象也很重要——油性皮肤/头发，痤疮，面部毛发，特别是头皮头发稀疏或脱发。

此外，我们的研究团队正在考虑研究轻度和重度COVID-19疾病患者的雄激素受体多态性。随着研究计划的正式确定，我们将最终寻找那些被诊断为COVID-19的愿意参与临床研究的人。