康奈尔大学的一组合作者的新研究指出了抗病毒治疗COVID-19的可能目标。
他们的综述论文《冠状病毒膜融合机制为抗病毒药物的开发提供了一个潜在的靶点》发表在4月6日的《抗病毒研究》杂志上。这个多学科小组由化学和生物分子工程副教授苏珊·丹尼尔(Susan Daniel)和兽医学院病毒学教授加里·惠特克(Gary Whittaker)领导。
研究人员最初着手分析冠状的结构和特点(严重急性呼吸系统综合症冠状病毒)和MERS-CoV(中东呼吸系统综合症冠状病毒),重点是突起蛋白-特别是融合肽,允许这些病毒感染细胞转移他们的基因组。
冠状病毒通过突刺蛋白附着在宿主细胞上，突刺蛋白与宿主细胞表面的特定受体结合。这种突刺蛋白还含有促进病毒膜与宿主细胞膜融合的部分，以便在细胞内传递病毒基因组。钙离子通过与融合机制的相互作用促进了这一膜融合步骤。
随着当前大流行的升级，研究人员将SARS-CoV的融合肽的生物序列与SARS-CoV-2(导致covid19的病毒)进行了比较，发现二者的匹配度为93%。
“真正有趣的是，SARS-CoV和MERS-CoV，这种新病毒，SARS-CoV-2，是蛋白质的这个特殊部分，融合肽，在这三种病毒中几乎完全相同，”Daniel说。“阻止融合步骤是很重要的，因为融合机制不像蛋白质的其他部分进化和变化得那么快。它被用来做一件特别的事，那就是把这两层膜合并在一起。因此，如果你能开发抗病毒策略来降低这种效率，你就有可能获得非常广泛的治疗。”
丹尼尔的实验室专门研究细胞膜的生物物理学;惠特克的团队研究流感和冠状病毒进入宿主细胞的途径。他们的联合小组正在深入研究复杂的膜融合过程——这是冠状病毒传播机制的关键部分。
膜融合是一个多步骤的过程，开始于病毒识别它找到了要感染的正确类型的细胞。为了做到这一点，病毒从化学环境中得到反馈，包括像宿主细胞所呈现的受体这样的线索。然后病毒通过突刺蛋白附着在宿主细胞受体上。
接下来，一段被称为融合肽的突刺蛋白直接与宿主细胞膜相互作用，促进融合形成融合孔，即开放。然后病毒通过这个孔将其基因组转移到宿主细胞中。这些基因组指令本质上控制了宿主的机器来产生更多的病毒。
这些相互作用很难通过传统的方法来分析，因为融合过程是动态的、灵活的，并且在融合过程中，突刺蛋白会急剧改变其形状。丹尼尔和维特克转向杰克释放,弗兰克和罗伯特·劳克林教授物理化学名誉,大卫以利以谢,威尔康奈尔医学院的生物化学教授,曾经各种光谱方法包括电子自旋共振和核磁共振,分别仔细分析融合肽的结构和功能。
研究小组发现，钙离子与融合肽的相互作用可以改变肽的结构，以及它如何与膜相互作用，从而促进MERS和SARS的感染。现在，研究人员将注意力转向SARS-CoV-2，因为这三种病毒的融合肽是一致的。
研究小组希望这项研究能够阐明围绕covid19的一些化学相关问题，比如它是如何进入人体的，是什么化学物质促进了这一过程，以及为什么这种病毒能够在呼吸道中如此容易地复制。
丹尼尔说:“正是这些微妙之处使得这种病毒如此有趣。”“对于一些病毒，钙对感染没有影响，但是对于冠状病毒，我们看到它有影响。
她说:“这让我们思考如何将其作为开发抗病毒药物或重新利用已批准的钙阻断药物的目标。”“根据我们所知道的，我们相信把核聚变装置作为药物研发的目标是一个明智的选择。”
该研究小组的发现为美国国立卫生研究院(NIH)提供了补充资金，通过其研究项目资助计划，开发一种抗体，可以通过与融合肽相互作用来阻止病毒的进入。和相邻的合作丹尼尔,惠塔克和尼古拉斯•阿博特Tisch大学教授罗伯特·f·史密斯学院的化学和生物分子工程,最近被授予国家科学基金会(NSF)快速反应研究经费探索融合肽的附加属性,可以帮助研究人员预测细胞可能会被感染。
“我们正在研究的感染周期是一个保守的过程。病毒总是需要转移它的基因组，”丹尼尔说。“但这很有挑战性。我们没有好的抗病毒药物来阻止融合的原因是因为它是一个很难瞄准的区域。我们的工作令人兴奋之处在于，我们提供了对所有这些机器如何工作的深入了解，这对研发新的抗病毒药物至关重要。”
这篇论文的主要作者是博士生唐嫣。博士生Miya Bidon和博士后研究员Javier A. Jaimes是本文的作者。
这项研究得到了国家卫生研究院和国家科学基金会的支持。
新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：http://news.cornell.edu/stories/2020/04/researchers-seek-universal-treatments-impede-coronavirus