跟踪τ

在与额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病等神经退行性疾病的斗争中，tau蛋白是主要的罪魁祸首。tau在我们的脑细胞中含量丰富，它通常是一个团队合作者——它在神经元中维持结构和稳定性，并帮助营养物质从细胞的一个部分运输到另一个部分。

当tau发生错误折叠时，所有这些都会改变。它变得粘稠和不溶，聚集并形成神经元内的神经原纤维缠结，扰乱它们的功能并最终杀死它们。更糟糕的是，它可能只需要相对较少的错误折叠的tau蛋白就可以将邻近的细胞变成功能失调、死亡的脑细胞。

加州大学圣巴巴拉分校的神经学家肯尼斯·s·科西克说:“这种不正常的tau蛋白开始从一个细胞扩散到另一个细胞。”“这让人想起生物学中已知的一个严重问题，叫做朊病毒疾病，比如疯牛病。”

重要的是，与通过接触受感染的组织或体液传播的真正的朊病毒疾病不同，朊病毒样疾病，如额颞叶痴呆和其他牛皮癣是不会传染的——它们不会在人与人之间传播，也不会通过接触受感染的组织传播。然而，这种复制是非常熟悉的:一个错误折叠的tau蛋白从一个细胞中出来，被一个正常的邻近细胞吸收。Kosik解释说，它随后在细胞中充当模板，从而产生错误折叠的tau蛋白。这些细胞一次又一次地产生和分泌出有毒的“山寨版”tau蛋白，直到大脑的整个区域受到影响，随着时间的推移，这将剥夺一个人的认知和身体功能。

如果利差能够得到控制呢?如果及早发现，控制病理性tau的增殖可以防止神经退行性疾病的进展，给患者一个正常生活的机会。但为了做到这一点，科学家们首先必须了解蛋白质是如何传递的。

在《自然》杂志上发表的一篇论文中，Kosik和他的团队发现了tau在神经元间传递的一种机制。它不仅揭示了广泛研究的神经退行性疾病中tau蛋白的传播，也为控制病理性tau蛋白的传播提供了线索。

”的发现机制τ凌日从细胞到细胞提供了一个线索,将打开一个深层结构分子设计方法可以防止τ蔓延,“Kosik说,谁是哈里曼教授在加州大学圣芭芭拉分校神经科学研究的分子、细胞和发育生物学。

吸收和传播的主要球员在该机制中,事实证明,低密度脂蛋白被称为LRP1恰巧(低密度脂蛋白受体相关蛋白1)。它位于大脑细胞膜和涉及多个生物过程,其中包括帮助神经元的胆固醇,它用作细胞结构的一部分。

研究人员发现，当tau蛋白从细胞中逃逸到细胞外空间时，LRP1会在邻近细胞中吸收tau蛋白。LRP1是几种低密度脂蛋白受体之一，通过排除法筛选出来:通过CRISPRi技术系统地抑制该家族每个成员的表达，并将其暴露于tau蛋白，研究人员确定，LRP1的基因沉默有效地抑制了tau蛋白的摄取。

“这种蛋白质本身就很有趣，因为它有点像一个细胞外的垃圾桶，”Kosik说。“它不只是选择tau;如果外面有其他垃圾，它也会捡起来。”

那么LRP1识别tau呢?深入研究后，科学家们发现tau蛋白上的一段氨基酸赖氨酸起到了秘密握手的作用，打开了通往神经元的大门。

“所以这些都是线索，”Kosik说。

停止传播

”因为我们细胞的工作表明,τ能与细胞表面受体LRP1恰巧,这导致τ的内吞作用,我们的假设是,如果我们减少小鼠的LRP1恰巧表达我们应该减少对邻近神经元的能力τ,”这项研究的首席作者解释说,珍妮弗·劳赫博士后研究员。

为了支持他们的体外研究，研究人员将tau注入小鼠体内，其中一些小鼠的LRP1基因被一种LRP1抑制RNA下调。tau蛋白通过一小串氨基酸与绿色荧光蛋白结合，帮助科学家在注射后观察tau蛋白。

“一旦这种结构进入细胞，氨基酸连接体就会被切断，荧光蛋白和tau蛋白就会彼此分离，”Kosik解释说。他们发现在LRP1正常的动物中，tau蛋白有扩散的趋势;在lrp1受抑制的小鼠中，该蛋白保持不变，这大大降低了它被其他正常神经元吸收和复制的可能性。他说:“这是我们第一次看到tau病毒被完全消灭的情况蔓延。”

“当我们减少LRP1的表达时，我们发现tau蛋白在动物体内的扩散减少了，”Rauch说，他之前研究过硫酸肝素蛋白聚糖对tau蛋白吸收的作用。她指出，最近的一项研究包括Kosik和研究生Juliana Acost-Uribe，该研究描述了一名患有严重的早发性阿尔茨海默病的患者，但由于第二种突变似乎阻止了tau蛋白的扩散，该患者没有患上这种病。研究小组希望了解该患者的第二个突变可能通过与LRP1相互作用来阻止tau蛋白的传播。

“下一步，”劳赫说，“我们将集中精力破译tau-LRP1相互作用的界面，并了解这是否可能是一个可用于药物的目标。”

Gabriel Luna, Elmer Guzman, Morgane Audouard, Youssef E. Sibih, Carolina Leshuk和UCSB的Israel Hernandez也进行了这项研究;加州理工学院的Collin Challis和Viviana Gradinaru;德国神经退行性疾病中心的Susanne Wegmann;哈佛医学院的Bradley T. Hyman;加州大学旧金山分校的马丁·坎普曼和陈·扎克伯格生物中心。