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化学家抑制了细胞不朽的关键装置

染色体的末端被称为端粒的特定DNA序列保护着,在这里用红色表示。资料来源:美国国立卫生研究院

癌症的特征之一是细胞不朽。美国西北大学的一位有机化学家和他的团队现在已经开发出一种很有前途的分子工具,它可以瞄准并抑制细胞不朽的基本机制之一:端粒酶。

这种酶在大约90%的人类癌细胞中发现过表达,已成为癌症研究人员的一个重要研究课题。正常细胞有端粒酶基因,但它通常不表达。

scheidt telomerase Karl A. Scheidt

“端粒酶是让癌细胞长生不老的主要酶,”这项研究的负责人卡尔·a·沙伊特(Karl A. Scheidt)说。“我们想要缩短这种不朽。现在我们已经设计出了一种不可逆地与端粒酶结合的小分子,这种小分子可以抑制端粒酶的活性。这一机制为治疗癌症和理解细胞衰老提供了新的途径。”

谢德特是温伯格文理学院的化学教授,也是西北大学温伯格医学院的药理学教授。

小分子设计的伟大思想来自大自然。十年前,沙伊特对由细菌产生的chrolactomycin的生物活性产生了兴趣,这种活性已被证明可以抑制端粒酶。

Scheidt和他的团队以氯雷霉素作为小分子设计的起点。多年来,他们生产了200多种化合物,他们称之为NU-1的化合物是测试中最有效的。它的合成非常有效,只需不到五个步骤。

沙伊特说:“NU-1对端粒酶的抑制作用不同于之前的任何端粒酶。”它通过形成共价键来实现这一点。NU-1的另一个优点是,它的分子结构应该能让科学家增加载物,比如治疗药物。”

这项研究上周发表在ACS化学生物学杂志上。

所有的人类细胞都有端粒,即覆盖在每条DNA末端的短DNA序列。它们的工作是保护我们的染色体和DNA。当一个细胞分裂时,端粒变短,直到不能再发挥作用。细胞自然死亡紧随其后。

相比之下,端粒酶活性升高的癌细胞通过逆转正常的端粒缩短过程而变得不朽。端粒酶一遍又一遍地复制端粒,延长端粒。其结果是无限的细胞分裂和永生。上世纪50年代从亨丽埃塔拉克斯(Henrietta Lacks)的宫颈癌组织中分离出的著名的海拉细胞仍在分裂。

端粒酶是使癌细胞长生不老的主要酶。我们想要缩短永生。卡尔·a·谢德特是一位6031年的化学家

端粒酶几十年来一直是癌症治疗学研究的一个目标。2009年,三位科学家因早期对端粒和端粒酶的研究而获得诺贝尔生理学或医学奖。

在开发出他们的新化合物后,Scheidt和他的团队开始与芝加哥大学的Stephen Kron教授和悉尼儿童医学研究所的Scott Cohen合作,研究端粒酶抑制的端粒外作用。

这些研究集中在新的化合物如何与端粒酶在分子水平上相互作用,以及端粒酶抑制如何使细胞对化疗和辐射敏感。从这项工作中,NU-1脱颖而出。

“通过发表这项研究,我们正在测试这个精致的工具,看看它能做什么,并了解更多关于端粒酶的信息,”Scheidt说。“我们也在不断改进。”

这项研究是在人体细胞中进行的。沙伊特说,下一步是制造更有效的化合物,并在动物模型中进行研究。

这项研究得到了芝加哥癌症棒球慈善机构(西北大学Lurie癌症中心)、美国国家普通医学研究所(培训补助金GM105538)和美国国家卫生研究院(补助金R01 CA217182)的支持。

这篇论文的题目是“端粒酶的靶向共价抑制”。“Scheidt是通讯作者;最近获得博士学位的里克·c·贝托里(Rick C. Betori)是第一作者;Kron和Cohen是合著者。

西北大学已经为NU-1及其类似物申请了临时专利。

Scheidt也是西北大学分子创新和药物发现中心的主任;西北大学生物医学加速器new的执行董事;西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心成员;也是生命过程化学研究所的成员。

主题:癌症,芬柏格医学院,研究,文理学院

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://news.northwestern.edu/stories/2020/03/chemists-inhibit-a-critical-gear-of-cell-immortality/