化学家研究蛋白质是如何形成它们的形状的

当蛋白质最初在我们的细胞中产生时，它们通常以松散的链条形式存在，直到特殊的细胞机制帮助它们折叠成正确的形状。只有实现了这种正确的结构，大多数蛋白质才能发挥它们的生物学功能。

许多疾病，包括遗传性疾病如囊性纤维化和脆性骨病，以及神经退行性疾病如阿尔茨海默病，都与蛋白质折叠过程中的缺陷有关。最近获得终身教职的化学系副教授马特·海尔斯(Matt Shoulders)正试图了解蛋白质折叠在人类细胞中是如何发生的，以及它是如何出错的，以期找到预防与蛋白质错误折叠有关的疾病的方法。

“在人类细胞中，有成千上万的蛋白质。绝大多数的蛋白质最终必须达到某种明确的三维结构才能发挥它们的功能。“蛋白质错误折叠和蛋白质聚集经常发生，即使在健康细胞中也是如此。我的研究小组的兴趣在于细胞如何在正确的时间和地点将蛋白质折叠成一种功能性构象，这样它们才能保持健康。”

在他麻省理工学院的实验室里，Shoulders使用了多种技术来研究“蛋白稳定网络”，该网络由大约1000种成分组成，这些成分协同作用，使细胞能够维持正确的蛋白质构象。

“蛋白质稳定非常重要。如果它坏了，你就会生病，”他说。“在细胞中有整个系统帮助客户蛋白质得到它们需要的形状，如果折叠失败，系统会做出反应，尝试解决问题。如果不能解决，这个网络就会主动处理错误折叠或聚合的客户蛋白。”

建立新的结构

他在阿巴拉契亚山脉长大，母亲和五个兄弟姐妹让他在家上学。他家住在弗吉尼亚布莱克斯堡附近的一个小农场里，他的父亲是弗吉尼亚理工大学的会计学教授。

“我们家有个规定，孩子们饭后要帮忙打扫厨房。我讨厌这样做，”他回忆道。“对我来说幸运的是，有一个例外:如果我们有同伴，如果你是在和同伴进行成人谈话，你可以不用打扫厨房。所以我花了很多时间，从5、6岁开始，在晚饭后和我爷爷谈论化学。”

在附近的弗吉尼亚理工大学上学之前，海尔斯曾做过几年木匠。

“那时候我发现我真的很喜欢做东西，”他说。“当我上大学的时候，我就在考虑要进入哪些领域，我意识到化学是一个机会，可以把我已经开始觉得非常令人兴奋的两件事结合起来——建造东西，但同时也在分子水平上思考。化学家们所做的很大一部分工作是通过以不同的方式连接原子来制造出以前从未有过的东西。”

在大学期间，Shoulders曾在化学教授Felicia Etzkorn的实验室工作，研究合成复杂新分子的方法，包括模拟蛋白质功能的稳定肽。在威斯康星大学(University of Wisconsin)读研究生时，他曾与罗纳德•雷恩斯(Ronald Raines)教授共事，后者目前在麻省理工学院(MIT)任教。在威斯康辛，Shoulders开始研究蛋白质生物物理学，重点关注控制蛋白质结构的物理和化学因素以及结构的稳定性。

在他的研究生研究中，Shoulders分析了蛋白质在试管中是如何折叠的。完成博士学位后，他决定深入研究蛋白质在自然环境中是如何折叠的:活细胞。

“试管实验是获得一些洞察力的好方法，但最终，我们想知道生物系统是如何工作的，”Shoulders说。为此，他去了斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)，与杰弗瑞·凯利(Jeffery Kelly)和卢克·怀斯曼(Luke Wiseman)教授一起做博士后研究。

像阿尔茨海默病和帕金森氏病这样的神经退行性疾病可能是最著名的蛋白质错误折叠疾病，但还有成千上万的其他疾病，其中大多数影响人数较少。凯利、怀斯曼和许多其他人，包括已故的麻省理工学院生物学教授苏珊·林德奎斯特(Susan Lindquist)，已经证明，蛋白质的错误折叠与应激反应中涉及的细胞信号通路有关。

“当蛋白质折叠出错时，这些信号通路会识别并试图解决问题。如果他们成功了，那么一切都很好，但如果他们失败了，那几乎总是会导致疾病。”

破坏蛋白质折叠

自从2012年加入麻省理工学院以来，Shoulders和他的学生已经开发了许多化学和基因技术，首先扰乱蛋白稳定网络的不同方面，然后观察蛋白质折叠是如何受到影响的。

在一项重大努力中，肩部实验室正在探索细胞如何折叠胶原蛋白。胶原蛋白是结缔组织的重要组成部分，是人体中含量最丰富的蛋白质，含有4000多种氨基酸，体积也相当大。有多达50种不同的疾病与胶原蛋白的错误折叠有关，而且大多数都没有有效的治疗方法，Shoulders说。

另一个重要的研究领域是蛋白质的进化，特别是病毒蛋白质。肩部和他的团队已经证明，流感病毒的快速进化部分依赖于它们劫持其感染的宿主细胞的蛋白质稳定网络的某些组成部分的能力。没有这些帮助，流感病毒几乎不能快速适应。

长远来看，Shoulders希望他的研究将有助于发现治疗由异常蛋白折叠引起的疾病的新方法。从理论上讲，恢复参与折叠的单一蛋白质的功能，可能有助于治疗与折叠不当相关的多种疾病。

他说:“你可能不需要针对每种疾病使用一种药物——你可能能够开发出一种治疗多种不同疾病的药物。”“现在还有些猜测。我们仍然需要更多地了解蛋白质稳态网络功能的基础知识，但仍有很多希望。”