芝加哥大学的研究人员已经开发出第一个真正准确的腹腔疾病小鼠模型，这是20多年来的一项科学突破。
他们的新研究发表在本周的《自然》(Nature)杂志上，描述了他们培育出一种与食用麸质后患上乳糜泻的人具有相同遗传和免疫系统特征的生物模型。这项研究为开发和测试新的治疗方法提供了重要的工具。
“基于我们对人类疾病的理解，我们能够对腹腔疾病的小鼠模型进行逆向工程，”该研究的资深作者、腹腔疾病和自身免疫性疾病的主要研究人员巴纳·贾布里(Bana Jabri)教授说。“这是第一个模型，老鼠只吃麸质就会对小肠造成损害，之后通过无麸质饮食就会逆转这一过程。”
乳糜泻是一种自身免疫性疾病，全世界约有1%的人受其影响。当人们食用麸质(小麦、大麦和黑麦等谷物中的一种蛋白质)时，它会导致胃肠道症状和小肠内壁受损。
没有治愈的方法，唯一有效的治疗方法是无麸质饮食，这种饮食很难维持。即使保持严格的无麸质饮食，40%的乳糜泻患者仍有炎症和绒毛萎缩的迹象，或绒毛受损。因此，能够逆转或预防这种疾病的治疗对于改善乳糜泻患者的生活质量是非常必要的。
促成因素之间复杂的相互作用
科学家们还不知道导致乳糜泻的确切原因，但研究人员已经确定了几种基因、免疫系统和环境因素共同触发了这种疾病。乳糜泻患者有两种基因变体，HLA-DQ2和HLA-DQ8，它们是帮助免疫系统识别外来抗原并产生免疫反应的一组基因的一部分。然而，拥有一个这样的变异并不足以发展成疾病。
基于对腹腔疾病患者的研究，贾布里和她的同事提出，组织损伤的迹象与小肠内壁一种名为IL-15的炎性蛋白的高水平有关，这种蛋白会导致绒毛萎缩，而这正是该疾病的特征。
某些环境因素也可能起作用。例如，在2017年，贾布里和她的团队发现，一种常见且相对无害的病毒可以导致免疫系统的变化，从而为腹腔疾病的发生打下基础。当人们摄入谷蛋白导致绒毛萎缩时，所有这些因素共同触发自身免疫反应。
所有的碎片都归位了
几十年来，研究人员一直试图开发一种反映这些症状的小鼠腹腔模型。然而，这些模型都没有导致HLA基因变异的小鼠也出现对麸质反应的绒毛萎缩。
“在腹腔，疾病的主要特征是小肠内壁的组织破坏，”瓦莱丽·阿巴迪(Valerie Abadie)说，她是芝加哥大学的研究助理教授，也是这项研究的主要作者。“这种新的HLA-DQ8小鼠模型是独一无二的，因为它是唯一一个在动物食用谷蛋白时出现绒毛萎缩的模型。此外，一旦小鼠接受无麸质饮食，它们的小肠就可以恢复和愈合，就像患有腹腔疾病的人一样。”
芝加哥大学(University of Chicago)医学腹腔疾病中心(Celiac Disease Center)的研究主任贾布里(Jabri)说，所有这些元素必须出现在一个研究模型中，才能真正代表导致人类疾病的条件。
新的小鼠模型为开发新的治疗方法提供了一个重要的工具，一旦乳糜泻发生，就可以逆转它，或者防止它在有患病风险的人身上发生。研究人员将能够识别药物的新靶点，然后在一个真实反映人体状况的模型中进行测试。
贾布里说:“如果不首先进行人类研究以了解这种疾病的性质，这是不可能的。”“现在，利用老鼠模型，我们可以进行更多的研究，并将我们所学的应用到人类系统中。这两种方法的结合非常重要。”
其他作者包括旧金山大学的Sangman M. Kim;来自蒙特利尔大学圣贾斯汀医院研究中心的Thomas Lejeune、Mohamed Fahmy、Anne Dumaine、Vania Yotova和Jean-Christophe Grenier;斯坦福大学的Brad A. Palanski和Chaitan Khosla;埃里克·V。来自梅奥诊所的Marietta, Irina Horwath和Joseph A. Murray;还有来自芝加哥大学的乔丹·d·欧内斯特、奥利维尔·斯特尔特、乔丹·沃伊桑、瓦伦蒂娜·迪斯·波洛、塞扎里·西斯泽维斯基、罗曼·布济亚特、考希克·帕尼格拉西、马修·a·祖伦斯基、伊恩·劳伦斯和路易斯·b·巴雷罗。
引用:“IL-15、麸质和HLA-DQ8在腹腔疾病中驱动组织破坏”，《自然》，2020年2月12日，doi.org/10.1038/s41586-020-2003-8
资金:美国国立卫生研究院,UChicago消化系统疾病研究中心核心,f·奥利弗Nicklin通过首先分析综合研究所,Regenstein基金会SickKids基金会加拿大腹腔协会的Wallonie-Bruxelles国际卓越奖,魁北克矫揉造作的昏聩,Carlino奖学金腹腔疾病研究UChicago腹腔疾病中心。
-文章首次发表在芝加哥大学医学网站。