一个巨大的噬菌体(红色，左侧)和正常的噬菌体感染一个细菌细胞。这种巨大的噬菌体将其DNA注入宿主细胞，Cas蛋白
1是CRISPR免疫系统的一部分，通常只在细菌中发现，而古菌
1操纵宿主cell’s对其他病毒的反应。加州大学伯克利分校的研究小组还没有拍摄到任何大型噬菌体，所以所有的噬菌体都被描绘成最常见的T4噬菌体。(加州大学伯克利分校图片由吉尔·班菲尔德实验室提供)
科学家们发现了数百种异常巨大的杀菌病毒，它们的能力通常与活的有机体有关，这模糊了活的微生物和病毒机器之间的界限。
这些噬菌体是噬菌体的简称，因为它们“吃”细菌而得名。噬菌体的大小和复杂程度被认为是生命的典型特征，它们携带大量通常在细菌中发现的基因，并利用这些基因来对付它们的细菌宿主。
加州大学伯克利分校,研究人员和他们的合作者发现这些巨大的噬菌体在大型数据库的DNA,他们来自近30个不同的地球环境,从早产儿的内脏和孕妇西藏温泉,南非生物反应器,医院房间、海洋、湖泊和地下深处。
他们一共鉴定出351种不同的巨型噬菌体，它们的基因组都比以单细胞细菌为食的病毒的平均基因组大四倍以上。
其中最大的噬菌体是迄今为止发现的:它的基因组有73.5万个碱基对长，几乎是普通噬菌体的15倍。这个已知最大的噬菌体基因组比许多细菌的基因组大得多。
“我们正在探索地球上的微生物群落，有时会出现意想不到的事情。这些病毒细菌的生物学的一部分,复制实体,我们知之甚少,”加州大学伯克利分校教授吉尔班菲尔德说,地球和行星科学和环境科学、政策和管理,和资深作者的一篇论文发现出现2月12日在《自然》杂志上。“这些巨大的噬菌体填补了非活体噬菌体与细菌和古菌之间的空白。看来肯定有一些成功的生存策略，它们是我们所认为的传统病毒和传统生物体的混合体。”
具有讽刺意味的是，这些巨大的噬菌体所携带的DNA正是细菌用来对抗病毒的CRISPR系统的一部分。很有可能，一旦这些噬菌体将它们的DNA注入细菌，病毒的CRISPR系统就会增强宿主细菌的CRISPR系统，可能主要是针对其他病毒。
加州大学伯克利分校的研究生Basem Al-Shayeb说:“这些噬菌体如何改变了我们认为是细菌或古细菌的系统，利用它们自己的利益来对抗竞争，从而引发这些病毒之间的战争，这很有趣。”Al-Shayeb和他的同事Rohan Sachdeva是《自然》杂志上这篇论文的第一作者。
新Cas蛋白质
其中一种巨大的噬菌体还能制造出一种类似于Cas9的蛋白质，这种蛋白质是加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)和她的欧洲同事艾曼纽埃尔·沙彭特(Emmanuelle Charpentier)为基因编辑而改造的革命性工具CRISPR-Cas9的一部分。班菲尔德的团队被称为这个小蛋白质CasØ,因为希腊字母Ø,或φ,传统上被用来表示噬菌体。
利用噬菌体末端酶基因序列重建的巨大噬菌体的系谱。内环至外环显示了CRISPR-Cas系统、宿主门、环境采样类型和基因组大小的存在。左边列出了10个新发现的巨大噬菌体群。(加州大学伯克利分校图片由吉尔·班菲尔德实验室提供)
“在这些巨大的噬菌体中，有很大的潜力为基因组工程找到新的工具，”Sachdeva说。“我们发现的很多基因都是未知的，它们没有假定的功能，可能是工业、医疗或农业应用的新蛋白质来源。”
除了为噬菌体和细菌之间不断的战争提供新的见解外，这些新发现还对人类疾病产生了影响。病毒通常在细胞间携带基因，包括对抗生素产生耐药性的基因。由于噬菌体出现在细菌和古生菌生活的地方，包括人类肠道微生物群，它们可以把有害的基因带到人类的细菌中。
“有些疾病是由噬菌体间接引起的，因为噬菌体在涉及发病机制和抗生素耐药性的基因周围移动，”Banfield说。“基因组越大，你在这类基因周围移动的能力就越大，你向人类微生物群落中的细菌传递不良基因的可能性就越大。”
测序地球的生物群落
15年来，班菲尔德一直在探索细菌、古生菌和噬菌体的多样性。她的方法是对样本中的所有DNA进行测序，然后将片段拼接在一起，形成草图基因组，或者在某些情况下，将从未见过的微生物的基因组完全整理好。
在这个过程中，她发现许多新的微生物都有极其微小的基因组，似乎不足以维持独立的生命。相反，它们似乎依靠其他细菌和古生菌生存。
一年前，她报告说，一些最大的噬菌体，她称之为Lak噬菌体，可以在我们的肠道和口腔中找到，它们以肠道和唾液中的微生物为食。
《自然》杂志的这篇新论文对Banfield所积累的所有宏基因组序列中的巨型噬菌体进行了更深入的研究，并从全球的研究合作者那里获得了新的宏基因组。这些宏基因组来自狒狒、猪、阿拉斯加驼鹿、土壤样本、海洋、河流、湖泊和地下水，其中包括一直饮用被砷污染的水的孟加拉国人。
研究小组鉴定了351个噬菌体基因组，其长度超过200个碱基，是平均噬菌体基因组长度50个碱基的四倍。他们能够确定175个噬菌体基因组的确切长度;其他的可能比200kb大得多。完整的基因组中有73.5万个碱基对，是目前已知最大的噬菌体基因组。
虽然这些巨大的噬菌体中的大多数基因编码未知蛋白质，但研究人员能够识别出编码蛋白质的基因，这些蛋白质对核糖体这一机制至关重要，核糖体将信使RNA转化为蛋白质。这种基因通常不存在于病毒中，只存在于细菌或古生菌中。
研究人员发现了许多转移rna的基因，这些转移rna携带氨基酸到核糖体，并被整合到新的蛋白质中;装载和调节tRNAs的蛋白质基因;启动翻译的蛋白质基因，甚至是核糖体本身的片段。
“通常，区分生命和非生命的是核糖体和翻译能力;这是区分病毒和细菌、非生命和生命的主要定义特征之一，”Sachdeva说。“一些大型噬菌体有很多这样的翻译机制，所以它们的界限有点模糊。”
巨大的噬菌体很可能利用这些基因改变核糖体的方向，以牺牲细菌蛋白为代价来复制更多的自身蛋白。一些巨大的噬菌体也有替代的遗传密码，核酸三联体编码一种特定的氨基酸，这可能会混淆解码RNA的细菌核糖体。
此外，一些新发现的巨型噬菌体携带在多种细菌CRISPR系统中发现的Cas蛋白变体的基因，如Cas9、Cas12、CasX和CasY家族。一些大型噬菌体也有CRISPR阵列，这是细菌基因组的一部分，病毒DNA的片段被储存在这里以备将来参考，这使得细菌能够识别返回的噬菌体，并调动它们的Cas蛋白来定位和切割它们。
班菲尔德说:“高层次的结论是，基因组较大的噬菌体在地球生态系统中相当突出，它们不是一个生态系统的独特之处。”“而拥有大基因组的噬菌体是相关的，这意味着这些已经建立的谱系有着很长的大基因组的历史。拥有大型基因组是一种成功的生存策略，而我们对这种策略知之甚少。”
研究人员将这3.51亿噬菌体分为10个新的类群，或称支系，以论文合著者的语言中表示“大”的单词命名:Mahaphage(梵语)、Kabirphage、Dakhmphage和Jabbarphage(阿拉伯语);Kyodaiphage(日本);Biggiephage(澳大利亚)，Whopperphage(美国);Judaphage(中文)，Enormephage(法文);和Kaempephage(丹麦)。
加州大学伯克利分校的工作主要由创新基因组研究所(IGI)和美国国立卫生研究院支持。在45名共同作者中，有35人在加州大学伯克利分校工作期间参与了这项研究:班菲尔德、Al-Shayeb Sachdeva Lin-Xing陈,弗雷德·沃德Audra Devoto,辛迪Castelle,马修·洞螈Keith Bouma-Gregson拉他,拉斐尔Meheust,布兰登·布鲁克斯,亚历克斯·托马斯Adi Lavy,保拉·Matheus-Carnevali Jennifer Doudna Allison Sharrar,亚历山大•贾菲上涨。坎特,雷•克伦凯瑟琳·莱恩易卜拉欣法拉克,Shufei Lei, Kari Finstad,罗纳德•Amundson Karthik Anantharaman,亚历山大•Probst玛丽权力和杰米·凯特。
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