研究着眼于基因组编辑来治疗致命的退行性疾病研究着眼于基因组编辑来治疗致命的退行性疾病成功的关键

哈佛大学干细胞研究专家艾米·韦杰斯(Amy Wagers)是研究干细胞与再生生物学的福斯特家族(Forst Family)教授。Sarepta疗法的研究经费支持,根据多年合作协议由哈佛大学的办公室协调技术开发(定单计划),该项目旨在使用体内基因组编辑模式小鼠模型的完全、准确地恢复一个蛋白质的功能适当的肌肉增长和发展的关键。这项工作证实的方法可能为最终逆转人类DMD的治疗策略指明了方向

杜氏肌营养不良症是一种因缺乏一种叫做肌营养不良蛋白的蛋白质而导致的遗传病，这种蛋白通常帮助维持包括心脏在内的肌纤维的结构完整。如果没有肌营养不良蛋白，细胞就会变得更弱，退化得更快。随着时间的推移，受影响的个体——通常是男孩，因为DMD是一种隐性的x连锁疾病——失去了独立行动的能力。

“这真是一种毁灭性的疾病;它剥夺了年轻男孩成为年轻男孩的能力再生生物学和哈佛干细胞研究所执行委员会成员。“虽然现在还处于早期阶段，但我希望通过这项研究，我们可以找到并验证新的治疗途径，彻底挽救肌营养不良蛋白的正常表达和功能，并使健康的肌肉组织再生。”

全世界的研究人员都在寻求各种有前途的方法，如细胞和基因疗法、小分子疗法等，以减少或预防这种疾病，提高患者的生活质量。

哈佛大学Wagers实验室所采取的策略，旨在从源头上彻底纠正肌营养不良蛋白的遗传模板，即在制造和再生肌肉细胞的干细胞(卫星细胞)的DNA中。结合尖端的CRISPR/Cas9基因编辑技术和对干细胞科学和再生生物学的深入了解，这种方法如果成功，可能提供永久性的肌肉功能恢复。

“在骨骼肌中，肌纤维处于有丝分裂后期，这意味着它们不能分裂，也不能自我繁殖，”韦杰斯解释道。“如果你失去了肌肉纤维，产生新肌肉的唯一途径就是干细胞，特别是卫星细胞。卫星细胞自我更新、自我修复，并随时准备投入生产新的肌肉纤维的行动。因此，我们预计，带有修正的DMD基因的卫星细胞将非常迅速地在整个肌肉组织中持续传播编辑过的基因。”

目前，在小鼠身上进行的研究显示出了有希望的结果。今年6月，Wagers实验室发表了在体内编辑干细胞的结果，证明干细胞基因可以在活体系统中编辑，而不仅仅是在培养皿中。在这项工作中，wager和她的团队使用腺相关病毒(AAVs)将基因组编辑分子传递到细胞中。她的实验室还成功地利用了心脏、肌肉和卫星细胞的基因编辑功能，通过切断破坏正常阅读框架的错误序列，部分恢复了编码肌营养不良蛋白的DMD基因的功能。

与Sarepta合作研究的新的干细胞方法将以这些成果为基础，在DMD动物模型中使用更精确的基因组编辑方法，用正确编码的序列完全替换DMD基因中的基因突变。该项目还将探索替代的传递方法和策略，以减轻体内基因组编辑的免疫效应。

“这个雄心勃勃的项目将极大地受益于一家在肌萎缩症治疗领域拥有丰富临床经验的公司的资源和见解，”哈佛OTD战略合作关系董事总经理Vivian Berlin说。哈佛大学研究人员的临床前发现可能会为挽救生命的治疗开辟全新的长期可能性，为患者和家属未来提供急需的希望。我们很高兴能够通过这次合作，保持韦杰斯教授实验室已经建立的重要势头。”

Sarepta负责基因治疗的高级副总裁Louise Rodino-Klapac说:“当我们致力于为DMD患者提出新的治疗方案时，Sarepta很高兴能够支持Wagers教授和她的实验室加速基因编辑方法的发展，这种方法在早期研究中显示出了巨大的潜力。”“这项多年的合作是Sarepta更广泛承诺的一部分，致力于追求所有的治疗模式，推进我们对基因编辑的科学理解，以最大限度地发挥这种方法的潜力，帮助患者。”

根据哈佛大学和Sarepta之间的协议条款，该公司将拥有独家选择权，为开发预防和治疗人类疾病的产品而许可任何产生的知识产权。与OTD促成的任何研究协议一样，学术和其他非营利研究人员在进一步的学术工作中使用该技术的权利得到了保护。

新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/01/major-study-on-duchenne-muscular-dystrophy-gains-support/