水稻的发现可能有助于对抗耐多药药物
莱斯大学(Rice University)和位于休斯顿的得克萨斯大学健康科学中心(University of Texas Health Science Center)的研究人员花了八年多的时间试图解决一个难题:一种名为VRE的致命超级细菌是如何在不到五年的时间里对一种新的抗生素产生耐药性的?答案让所有人大吃一惊。
Yousif Shamoo
本周在网上研究在《美国国家科学院学报》上,水稻生物化学家Yousif Shamoo, UTHealth传染病专家VRE塞萨尔阿里亚斯博士及其同事报告,或vancomycin-resistant Enterococci,雇佣了一个独特的策略而不是以前在传染病报告细菌:它部署大批前哨站看的蛋白质在细胞外和提供先进的预警的抗生素的攻击。这项研究发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)的网站上。
“我们花了数年的时间在细胞内部寻找这个东西，” Shamoo谈到前哨蛋白LiaX时说。Shamoo’s团队和他们的合作者在2012年发现了LiaX，并开始合作研究被美国疾病控制中心(CDC)列为严重威胁的耐多药超级细菌VRE是如何在2003年首次出现对达霉素的耐药性的。
“ Shamoo说，我们现在的肠道里都有肠球菌。只要它留在我们的肚子里，它就很好。但是，如果它们进入你的血液，你的免疫系统受到损害，不能清除它们，肠球菌会引起心脏瓣膜感染和菌血症，几天内就能杀死你
二战后广泛使用的抗生素直接攻击细菌，帮助我们的免疫系统清除感染。但是细菌可以进化来抵抗抗生素。美国疾病控制与预防中心(CDC)估计，美国每年有280多万人感染耐抗生素病原体，近3.6万人死亡。2017年，美国约有5400人死于VRE。该组织6037的绰号源于它在上世纪末对万古霉素产生的广泛耐药性。在daptomycin出现之前，万古霉素常被用作“的最后吸收药，而其他所有治疗方案都失败了。
用扫描电子显微镜成像的抗万古霉素肠球菌。(Janice Haney Carr/CDC)
“Daptomycin是一种抗生素，最初是从一种叫链霉素的土壤细菌中分离出来的，” Shamoo说。从进化的角度来看，肠球菌不应该遇到达霉素。因此，早期的谜团之一是它是如何如此迅速地对达莫西林产生抗药性的。”
2012年，当他的实验室和Arias’实验室鉴定出LiaX时，它还没有名字。Shamoo’s实验室经常进行“定向进化”实验，生物被迫适应威胁。Shamoo’s团队通过反复将不耐达莫霉素的VRE菌株暴露给这种药物并观察它们的进化过程，创造了一份耐药菌株中经常变化的基因列表。LiaX突然出现在名单上，而且很有趣，部分原因是它是个未知数。
“我们当时并不知道它有多重要，”他说。“It’s是我们都认为与耐药性有关的一组基因的一部分。其他的我们都能理解，但这一次不同寻常。它引起了我们的好奇心，因为它以一种我们不理解的方式给予了我们阻力
Arias、Shamoo和他们的学生继续他们的研究，并发表了十几篇关于VRE和daptomycin抗性的研究。
“Cesar和我已经为此工作了很长时间，” Shamoo说。“我们所有的论文都是关于这种微生物的，我们不仅试图了解它是如何对抗生素产生抗药性的，而且还试图了解我们能做些什么。一些工作是非常基础的研究，但it’s总是针对这个非常临床的结果。例如，根据我们以前的一些工作，我们提出了关于不同使用达霉素来抵抗耐药性的方法的建议
美国疾病控制中心在其报告“的93页中总结了关于耐万古霉素肠球菌的关键事实。
参与PNAS研究的Milya Davlieva曾是Shamoo’s实验室的高级科学家，她说“做了很多非常早期的工作，制造了这种蛋白质并了解了它的生物化学。该研究的主要作者Ayesha Khan是Arias’实验室的一名研究生，他对这项新研究有一个重要的见解。
“ Shamoo说:她注意到你并不需要细胞来产生反应。“你可以在烧瓶中培养，去除所有的细胞，取用过的培养基，在新的细胞中引起反应。
“他说，在媒体中有某种东西能够打开一群新细胞的防御。原来是两组人多年来在细胞内寻找的蛋白质——LiaX。
我们称之为前哨蛋白。“，它出去侦察。当它发现威胁时，就向细胞发出信号，让它打开防御
从研究中，研究人员知道“alarm”信号使VRE激活改变其细胞壁或膜的基因，以保护自己免受达霉素的攻击。Shamoo说，细菌通常制造感知攻击和激活防御的蛋白质，但这些蛋白质通常点缀在细胞表面，并与细胞内部有直接联系。LiaX是第一个哨兵蛋白的例子，’s被发送到环境中去观察。
“It’s不寻常，”他说。it’这就是为什么我们花了这么长时间才弄明白的原因
另一个关键的发现是，LiaX比daptomycin更能抵御daptomycin，这一发现回答了一个长期存在的问题，即VRE适应daptomycin的速度有多快。
它还能检测到一种名为LL-37的肽，” Shamoo说。这是由人类巨噬细胞制造的，是我们免疫系统的一部分。巨噬细胞产生LL-37并将其分泌到环境中杀死细菌，结果LiaX也能检测到
沙莫说，因为肠球菌每天都生活在我们体内，它们的防御系统已经进化，并受到来自我们免疫系统的威胁的影响，比如LL-37。他说:“他们有一个非常棒的系统，可以识别这些攻击，而LiaX是问题的关键。
这一发现为许多后续研究打开了大门。有待解决的问题包括如何激活LiaX，以及如果使用LL-37或达霉素激活it’s是否会有所不同。此外，对于这一发现如何可能为感染了VRE的患者带来更好的治疗也存在疑问。
“ Shamoo说，这篇论文的重要性不仅仅在于这一种药物。“It’s实际上是关于这种生物如何对一系列的攻击做出反应。LiaX是这些生物如何战胜药物和我们的免疫系统的一部分
该研究的合著者包括水稻的Orville Pembertone;Diana Panesso, William Miller, Melissa Cruz, April Nguyen, Sara Siegel, Kavindra Singh, Danielle Garsin和Truc Tran，都来自UTHealth;哥伦比亚波哥大埃尔博斯克大学的Sandra Rincon、Lorena Diaz、Jinnethe Reyes和Rafael Rios;宾夕法尼亚大学的Paul Planet;纽约美国自然历史博物馆的Apurva Narechania;智利大学的Mauricio Latorre;还有洪顿——加州大学洛杉矶分校的学生。
这项研究得到了美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)和得克萨斯大学系统(University of Texas System)的支持。
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