迄今为止对人类大脑进行的最全面的基因组分析，揭示了人类大脑在发展过程中所经历的变化、个体之间的差异，以及自闭症谱系障碍和精神分裂症等神经精神疾病的根源。
这项对近2000个大脑进行的多机构分析综合了大脑发育和功能的复杂编排，于12月14日发表在《科学》(Science)杂志特刊和两份姐妹出版物上的11项研究中。
其中四项主要研究是由耶鲁大学(Yale University)多个学科的研究人员牵头进行的。耶鲁大学正在领导一项雄心勃勃的计划，将神经科学和数据科学结合起来。耶鲁大学领导的研究论文展示了15个机构的科学家们正在使用的大量新工具，这些工具旨在发现神经精神疾病的分子基础——这是美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)于2015年成立的心理编码联盟(PsychENCODE Consortium)的目标。
的数据聚集在单个基因的活动范围和监管网络,控制它们的发展允许数据科学家评估疾病如精神分裂症和双相情感障碍的风险高达六倍精度比传统分析已知的遗传变异风险,据研究由马克•格斯坦耶鲁大学生物医学信息学的阿尔伯特·L·威廉姆斯教授;分子生物物理学教授生物化学、计算机科学和统计学数据科学;并与他人共同通信发表了两篇重要的科学论文。
研究人员还发现，这些风险变异会在发育的早期和一生中影响基因的功能，但在发育的不同阶段形成不同的群体或模块时，更有可能表现为症状。
耶鲁大学Nenad Sestan实验室的研究结果解释了为什么自闭症和精神分裂症等神经精神疾病的风险会随着时间的推移而变化。Sestan是神经科学，比较医学，遗传学和精神病学的教授，同时也是两篇主要科学论文的通讯作者，
健康的大脑发育和神经功能依赖于基因表达的精确调控，而基因表达在人脑中因区域和细胞类型的不同而有很大的差异。Sestan的实验室发现，人类大脑16个区域在发育过程中细胞类型的差异可能是决定遗传风险是否转化为神经精神疾病的关键因素。
他们还发现，细胞类型和基因表达活动的最大变化发生在产前发育的早期，在妊娠晚期和儿童早期减少，并在青春期早期开始再次增加。这种“杯状”的发育模式是恒河猴共有的，恒河猴是一种与人类关系密切的灵长类动物。此外，由塞斯坦实验室领导的同一项研究还发现了人类和猕猴大脑发育的不同特征，包括人类童年晚期特有的基因表达特征。
研究人员发现，正是在这些发育变化最大的时期，风险易感性基因往往会在特定的大脑区域形成不同的网络或模块。与自闭症相关的模块往往在发育的早期形成，而与精神分裂症相关的模块——以及智商和神经质——则往往在生命的后期形成。研究人员说，这或许可以解释为什么自闭症等神经精神疾病会出现在儿童早期，而精神分裂症会出现在成年早期。分析还显示了与疾病相关的基因如何在特定的细胞类型中表达，这有助于确定特定疾病相关基因变异的范围和效果。
研究人员报告说，导致神经精神疾病的分子事件可能先于症状数月甚至数年。
Sestan说:“疾病的危险因素总是存在的，但它们在时间和空间上并不平等。”
耶鲁大学儿童研究中心哈里斯教授、神经科学系教授、主要科学论文之一的共同通讯作者弗洛拉·瓦卡里诺(Flora Vaccarino)的实验室在一个活体系统中追踪了大脑的变化。研究人员诱导从个体组织中提取的人类干细胞发育成脑类器官，这是一种神经细胞类型的集合，在细胞培养过程中模拟了人脑的早期发育阶段。这些类器官概括了人类大脑发育的最初三个月，那时神经干细胞开始分化成构成大脑的多种神经元类型。这个系统使研究人员能够识别和跟踪活跃在早期皮质发育中的基因调控网络，这段时期对于自闭症等发育障碍具有相当大的遗传和环境风险。他们发现，在这个阶段，已知的自闭症风险基因——以及控制其活动的调节元件——在类器官中高度表达。他们报告说，以前与自闭症有关的基因风险变异和破坏调控元件在类器官中活跃。
瓦卡里诺说:“这个模型有可能揭示这些基因风险变异是如何导致疾病的。”
心理编码研究人员收集的大量信息被组织在一个可访问的数据“地图集”中。这使得数据科学家可以利用深度学习分析或机器学习方法来寻找线索，对抗个体神经精神疾病的发展。例如，科学家现在可以将来自单细胞测序的信息与更传统的基因组学测量“大块”组织样本相结合，捕捉处于不同发展阶段的大量人群之间的差异。这种方法使格斯坦的实验室得以证明，个体间基因表达的差异很大程度上是由于基本细胞类型(如兴奋性神经元)比例的改变造成的。
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