研究表明某些代谢产物与肠道干细胞功能有关

麻省理工学院(MIT)的生物学家们发现了生酮饮食(即富含脂肪的饮食)的一个意想不到的效果:他们发现，高水平的酮体(脂肪分解产生的分子)有助于肠道维持大量成年干细胞，而这些干细胞对保持肠道内壁健康至关重要。

研究人员还发现，即使没有高脂肪饮食，肠道干细胞也会产生异常高水平的酮体。这些酮体激活了一种著名的信号通路Notch，该通路此前已被证明有助于调节干细胞分化。

“酮体是代谢产物如何指示肠内干细胞命运的首批例子之一，”埃森和张的职业发展生物学副教授、麻省理工大学科赫癌症综合研究所(MIT ‘s Koch Institute for Integrative Cancer Research)成员奥默·伊尔马兹(Omer Yilmaz)说。“这些酮体通常被认为在营养紧张时期的能量维持中发挥着关键作用，它们通过Notch通路增强干细胞功能。不同营养状态或饮食中酮体水平的变化使干细胞能够适应不同的生理结构。”

在一项对老鼠的研究中，研究人员发现，与正常饮食的老鼠相比，生酮饮食能促进肠道干细胞的再生，使它们能够更好地从肠道内壁的损伤中恢复过来。

Yilmaz是这项研究的资深作者，该研究发表在8月22日的《细胞》杂志上。麻省理工学院博士后郑家卫是本文的第一作者。

一个意想不到的作用

成体干细胞可以分化成许多不同的细胞类型，存在于全身的组织中。这些干细胞在肠道中尤为重要，因为肠道内壁每隔几天就会被替换一次。Yilmaz的实验室之前已经证明，禁食可以增强老年小鼠的干细胞功能，高脂肪饮食可以刺激肠道干细胞群的快速增长。

在本研究中，研究小组希望研究代谢在肠干细胞功能中的可能作用。通过对基因表达数据的分析，Cheng发现肠干细胞中参与酮体生成的几种酶比其他类型的细胞中含量更多。

当摄入高脂肪食物时，细胞利用这些酶将脂肪分解成酮体，在没有碳水化合物的情况下，身体可以用酮体作为燃料。然而，由于这些酶在肠道干细胞中非常活跃，即使在正常饮食中，这些细胞也有异常高的酮体水平。

令他们惊讶的是，研究人员发现酮刺激Notch信号通路，该通路对调节干细胞功能(如再生受损组织)至关重要。

Cheng说:“肠道干细胞可以自己产生酮体，并通过微调控制细胞谱系和命运的发育通路来维持自身的干细胞性。”

研究人员在老鼠身上发现，生酮饮食可以增强这种效果，而且这种饮食的老鼠能够更好地再生新的肠道组织。当研究人员给老鼠喂食高糖食物时，他们看到了相反的效果:酮的产生和干细胞功能都下降了。

干细胞的功能

这项研究有助于回答Yilmaz之前的研究提出的一些问题，该研究表明禁食和高脂肪饮食都能增强肠道干细胞的功能。新的发现表明，通过任何一种限制碳水化合物摄入的饮食来刺激生酮有助于促进干细胞增殖。

Yilmaz说:“在食物缺乏期间，酮体在肠道中高度诱导，在保存和增强干细胞活性的过程中发挥着重要作用。”“当食物不容易获得时，肠道可能需要保持干细胞功能，这样当营养物质变得丰富时，你就有了一个非常活跃的干细胞池，可以继续填充肠道细胞。”

Yilmaz说，研究结果表明，生酮饮食可能有助于修复肠道内壁的损伤，这种损伤可能发生在接受放疗或化疗的癌症患者身上。生酮饮食可以促进肠道内酮体的产生。

研究人员现在计划研究其他类型组织中的成体干细胞是否使用酮体来调节它们的功能。另一个关键问题是酮诱导的干细胞活性是否与癌症的发生有关，因为有证据表明，肠道和其他组织中的一些肿瘤是由干细胞产生的。

“如果一项干预措施推动干细胞增殖(干细胞群是某些肿瘤的起源)，这种干预措施可能会提高癌症风险吗?”这是我们想要了解的。“这些酮体在肿瘤形成的早期阶段起着什么作用?通过饮食或小分子药物过多地驱动这一途径，会影响癌症的形成吗?”我们只是不知道这些问题的答案。”

这项研究是由美国国立卫生研究院资助,V基金会学者奖,西德尼Kimmel学者奖,Pew-Stewart信任学者奖,麻省理工学院干细胞倡议,科赫研究所前沿研究项目通过凯西和Curt大理石癌症研究基金会,科赫研究所达纳法伯/哈佛大学癌症中心桥项目,和美国老化研究联合会。