哈佛医学院的科学家们进行的一项新研究发现，老鼠肠道内的神经不仅能感知沙门氏菌的存在，而且还能通过部署两道防线来积极抵御这种危险细菌的感染。
今天发表在《细胞》(Cell)杂志上的这项研究为经典的观点提供了新的视角，即神经系统仅仅是一个看门狗，发现危险并提醒身体它的存在。结果表明，通过直接干扰沙门氏菌感染肠道的能力，神经系统既是危险探测器，又是防御者。
“我们的研究结果表明，神经系统不仅仅是一个简单的传感器和警报系统，”该研究的首席研究员、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所免疫学助理教授Isaac Chiu说。“我们发现肠道中的神经细胞远远不止这些。它们调节肠道免疫，维持肠道内环境平衡，并对感染提供积极的保护。”
具体来说，实验表明，当沙门氏菌出现时，小肠内和细胞下的痛觉神经元被激活。沙门氏菌是一种食源性细菌，导致了全世界四分之一的细菌性腹泻病。一旦被激活，这些神经就会使用两种防御策略来防止细菌感染肠道并扩散到身体的其他部位。首先，它们调节微生物和各种物质进出小肠的细胞门。其次，它们能增加肠道内一种叫做SFB(分节丝状细菌)的保护性微生物的数量，这种细菌是小肠微生物群落的一部分。
细菌使我们神经紧张
正常情况下，佩尔的补片——只在小肠壁上发现的淋巴和免疫组织簇——扫描环境，采样物质，并确定什么物质可以进入肠道。为了实现这一功能，佩尔的贴片上布满了微褶细胞，或称M细胞，这是一种细胞通道，可以打开和关闭，调节物质和微生物进入肠道的流入。M细胞是沙门氏菌和其他危险细菌入侵小肠的主要入口。为了做到这一点，沙门氏菌注入肠道转录因子，刺激肠道细胞变成M细胞。接下来，沙门氏菌抓住位于M细胞(细胞门)顶部的糖，用它的触手撑开细胞门。然后细菌蠕动进入肠道。
为了了解痛觉神经元在感染保护中的作用，研究人员比较了有和没有痛觉神经元的小鼠对沙门氏菌的反应。一组老鼠有完整的肠道神经元，另一组有这些神经元的遗传缺陷或缺失，还有一组有化学缺陷。
实验表明，当沙门氏菌存在时，肠道神经元会通过释放一种名为CGRP的神经化学物质进行反击，这种化学物质会减缓M细胞的分化，从而减少沙门氏菌可以利用的入口点的数量。此外，实验表明，肠道神经元会发动另一种形式的防御。通过释放CGRP，它们增加了SFB微生物的存在，SFB微生物除了发挥其他有益的功能外，还能抵御沙门氏菌的入侵。目前还不清楚它们是如何做到这一点的，但是Chiu和他的同事们说，一种可能的机制是，SFB利用它的小钩子附着在肠壁上，形成一种防护涂层来抵御致病细菌。
这两种防御机制在拥有完整肠道神经元的小鼠中都可靠地发挥作用。然而，在缺乏这些肠道神经元的动物中，情况并非如此。事实上，从丧失神经元的小鼠肠道活组织切片中发现，与神经元完好的小鼠相比，沙门氏菌更密集地渗入小鼠的皮耶尔斑块。神经元缺陷的动物肠道内的保护性SFB微生物也较少。毫不奇怪，与神经纤维完好的小鼠相比，这些小鼠感染沙门氏菌的几率更高，传播范围也更广。
他说:“越来越清楚的是，神经系统以各种方式直接与感染性有机体相互作用，从而影响免疫。”“细菌确实会让我们紧张。”
这一发现与Chiu的团队过去的研究一致，他们的研究表明，感染与神经和免疫系统之间存在强大的三方相互作用。但与新发现不同的是，以前的研究表明，神经系统有时会被传染性微生物利用，为它们服务。例如，Chiu之前的研究发现，在感染金黄色葡萄球菌(通常称为葡萄球菌)的严重肺部感染时，肺部的神经可以改变免疫反应。在另一项研究中，Chiu的团队发现，这种能导致食肉性疾病的细菌劫持神经，作为一种削弱免疫防御和削弱身体防御的方式。
一个多样化的曲目
这些新发现进一步证明，神经系统拥有远比向大脑发送信号和向大脑发送信号更为广泛的功能。
研究第一作者、Chiu实验室免疫学研究员Nicole Lai说:“我们的发现说明了神经系统和免疫系统之间的一个重要的交叉对话。很明显，这是一条双向的高速公路，两个系统都在发送信息，并相互影响，以调节感染期间的保护性反应。”
事实上，肠道包含了如此多的神经，以至于它常常被称为第二个大脑。神经系统作为一种预警系统，用来警告身体潜在的威胁，其反应速度非常快。因此，研究人员说，新的发现表明，进化利用了这一特征来增加保护。
Chiu说:“如果你仔细想想，神经系统参与到免疫系统中来，这是一种进化上很聪明的方式，通过重新利用现有的功能来保护肠道不受感染。”
研究人员说，他们的发现也有助于解释先前的观察结果，即使用阿片类药物(使痛觉神经纤维沉默)和其他神经调节药物会使人更容易感染。
Chiu说:“如果你降低神经信号来减少疼痛，你可能会在无意中削弱了它们的保护能力。”“我们的观察结果支持这一观点。”
研究小组说，肠道神经元和M细胞之间的相互作用代表了一个未来研究的成熟领域，因为M细胞——小肠的分子门——也被其他导致人类严重疾病的有机体利用，包括大肠杆菌。大肠杆菌、志贺氏菌、耶尔森氏菌，以及朊病毒，这些自我繁殖的蛋白质错误折叠团块会导致罕见但普遍致命的神经退行性疾病。
研究结果还指出了一种可能的治疗途径，包括调节神经信号以增强肠道免疫或肠道炎症。
“我们的想法是，如果我们能以某种方式刺激这些保护性的肠道神经元，或者用药物模拟它们的活动，我们就能激活免疫反应，提高身体抵御感染的能力，”Chiu说。
其他研究人员包括梅丽莎·穆瑟费利佩•Pinho-Ribeiro Pankaj Baral,阿曼达·雅各布森,Pingchuan妈,大卫•波茨Zuojia Chen Donggi沉重的一击,Soualhi卡姆一轻燕Aditya Misra, Kaitlin Goldstein瓦伦蒂娜Lagomarsino,安雅诺,记者Sivanathan安东尼娅Wallrapp, Vijay Kuchroo, Roni Nowarski,迈克尔•Starnbach Hailian Shi, Neeraj Surana说,丁鼎一栓,小君啊,米纳克希饶。
这项工作是由美国国立卫生研究院的资助DP2AT009499 K08 AI108690,国家过敏症和传染病研究所的格兰特R01AI130019, NIH格兰特R01 DK110559 Chan-Zuckerberg倡议,哈佛大学消化疾病中心,国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(批准K08 DK110532),国家多发性硬化症协会(职业转型奖TA3059-A-2)和怀特黑德学者奖和翻译杜克卫生学者奖。
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