治疗脑炎的药物可以逆转痴呆

加州大学伯克利分校的科学家们提出了一种全新的理论，认为衰老导致的记忆丧失和认知功能障碍是由于血流和大脑之间的屏障渗漏造成的。(iStock图片)

抑制大脑炎症的药物可以减缓甚至逆转随着年龄增长而出现的认知能力下降。

今天在《科学转化医学》杂志上发表的一篇文章中，加州大学伯克利分校和本-古里安大学的科学家们报告说，服用这种药物的老年小鼠脑部炎症症状更少，学习新任务的能力更强，几乎与年龄只有它们一半的小鼠一样熟练。

“我们倾向于用看待神经退化的方式来看待衰老的大脑:衰老包括功能丧失和死亡细胞。但是我们的新数据告诉一个不同的故事为什么老年人的大脑不能正常工作:这是由于这种炎症负载的“雾”,”加州大学伯克利分校的丹尼尔拉·考芙说综合生物学教授和资深作者,连同阿龙·弗里德曼在以色列内盖夫的本-古里安大学和加拿大达尔豪斯大学。“但当你消除了这种炎症性的迷雾，几天之内，衰老的大脑就会像年轻的大脑一样运作。就大脑的可塑性而言，这是一个非常非常乐观的发现。我们可以逆转大脑衰老。”

在老鼠身上的成功治疗支持了一个激进的新观点，即是什么导致了伴随衰老而来的困惑和痴呆。越来越多的研究表明，随着年龄的增长，血液中阻止分子或传染性有机体进入大脑的过滤系统——所谓的血脑屏障——变得渗漏，让导致炎症和细胞死亡的化学物质进入。根据弗里德曼的磁共振成像(MRI)研究，在70岁以后，近60%的成年人有血脑屏障渗漏。

一篇论文本-古里安大学的两位研究者和丹Milikovsky表明炎症引起的雾漏水的血脑屏障改变了老鼠大脑的正常节律,导致microseizure-like事件——在海马内的正常心率短暂的失误,可能产生一些症状出现在大脑退行性疾病如阿尔茨海默氏症。脑电图(EEGs)显示，在患有癫痫和认知功能障碍(包括阿尔茨海默病和轻度认知障碍(MCI))的人群中，也存在类似的脑电波中断或阵发性慢波事件。

动态增强MRI (DCE-MRI)扫描显示，随着年龄的增长，血脑屏障变得更容易渗漏。这种功能障碍在人类和老鼠身上都有表现。一个渗漏的血脑屏障会引发一连串的细胞死亡，这可能是与年龄有关的认知能力下降的原因。(图片由Alon Friedman和Daniela Kaufer提供)

这两篇论文共同为医生们提供了两种生物标志物——MRI可检测到的漏性屏障和EEG可检测到的异常脑波节律——它们可以用来提示血脑屏障有问题的人，以及一种潜在的减缓或逆转后果的药物。

“我们现在有两个生物标记，可以告诉你血脑屏障的确切位置，这样你就可以选择患者进行治疗，并决定给药的时间，”加州大学伯克利分校(UC Berkeley)的海伦·威尔斯(Helen Wills)神经科学研究所(Helen Wills Neuroscience Institute)的成员考弗(Kaufer)说。“你可以遵循它们，当血脑屏障愈合后，你就不再需要药物了。”

血脑屏障

长期以来，科学家们一直怀疑，血脑屏障的渗漏至少会导致脑损伤后的部分组织损伤，以及随着年龄增长而出现的部分智力下降。但没人知道是怎么回事。

根据MRI测量，血脑屏障渗漏严重的患者(左侧，红色表示通透性最高)每分钟脑电图(EEG)也会出现更多类似发作的事件(阵发性慢波事件)(红色表示更频繁的事件)。(图片由Kaufer实验室提供)

然而，在2007年，Friedman和Kaufer将这些问题与一种血液蛋白——白蛋白联系起来。2009年,他们发现,当白蛋白泄漏进入大脑创伤后,它结合TGF-β(及)受体在大脑以及星形胶质细胞。这会引发一系列炎症反应，损害其他脑细胞和神经回路，导致抑制减弱，神经元兴奋增加，并有癫痫发作的倾向。

他们还在老鼠身上发现，用抗高血压药物洛沙坦阻断受体，可以防止脑外伤后癫痫的发生。癫痫是一种常见的脑震荡的后果，就像那些被路边炸弹炸伤的士兵一样。

后续研究显示泄漏后的屏障中风、创伤性脑损伤和足球脑震荡,牢固连接白蛋白和TGF-β受体过度兴奋的这些创伤所带来的损害。

在他们的新研究中，Kaufer和Friedman表明，在大脑中引入白蛋白，可以在一周内，使幼龄鼠的大脑在超兴奋性和对癫痫的易感性方面，看起来和老龄鼠一样。这些用白蛋白处理过的老鼠和年老的老鼠一样，在迷宫中导航能力也很差。

“当我们将白蛋白注入年轻老鼠的大脑时，我们再现了大脑的衰老过程:基因表达、炎症反应、对诱发性癫痫的恢复能力、癫痫后的死亡率、迷宫中的表现。”当我们记录他们的大脑活动时，我们发现了这些阵发性的慢波事件。这些都是我们注入的特定地点。所以，这样做就足以得到一个非常年轻的大脑的老化表型。”

阿隆·弗里德曼(Alon Friedman)和丹妮拉·考芙(Daniela Kaufer)合作了20多年，致力于确定血脑屏障在包括衰老在内的脑部疾病中的作用。

转基因小鼠时,这样他们可以摧毁TGF-β受体在星形胶质细胞后他们到了晚年,老年小鼠的大脑看起来年轻。这些老鼠和年轻的老鼠一样，对诱发的癫痫有很强的抵抗力，而且它们也像年轻的老鼠一样学会了走迷宫。

意外地是,帕洛阿尔托,加州,药用化学家,巴里·哈特提供合成星形胶质细胞的小分子药物,块TGF-β受体,可以穿越血脑屏障。当他们给老鼠服用一种叫做IPW的药物时，剂量降低了老鼠的受体活动水平，使之与年轻老鼠相比，年老老鼠的大脑看起来也更年轻。他们显示出年轻的类脑基因表达，减少炎症和改善节律——即减少阵发性慢波事件——以及减少癫痫的易感性。他们也会像小老鼠一样走迷宫或学习空间任务。

在分析来自人类的大脑组织,考芙发现年龄在大脑和神经炎症和白蛋白的TGF-β生产随着年龄的增长。弗里德曼开发了一种特殊类型的MRI成像——动态对比增强(DCE)成像——来检测血脑屏障的渗漏，并发现有更严重认知功能障碍的人有更多渗漏。

总的来说，这些证据表明，大脑血液过滤系统的功能障碍是神经老化的最早诱因之一，Kaufer说。

考芙,弗里德曼和哈特公司已经开始开发一种药物临床治疗和治愈血脑屏障希望这种药物将有助于减少脑部炎症,因此,永久性的伤害——卒中后,脑震荡或创伤性脑损伤,最终帮助老年人痴呆和阿尔茨海默氏症的人展示了血脑屏障的泄漏。

“我们是从这个后门进来的;我们从有关血脑屏障、创伤性脑损伤和癫痫如何发展的可塑性的问题开始，”Kaufer说。“但在我们了解了许多机制之后，我们开始思考，也许在衰老过程中也是如此。这是一种新的生物学，一个全新的角度来解释为什么神经功能会随着大脑年龄的增长而退化。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院(R01NS066005, R56NS066005)、欧盟第七框架计划、以色列科学基金会和美国-以色列两国科学基金会的支持。

血脑屏障

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