细胞硬度可能表明肿瘤是否会侵袭

麻省理工学院(MIT)和其他地方的工程师们追踪了最初良性肿瘤内单个细胞的进化，展示了这些细胞的物理特性如何促使肿瘤变得具有侵袭性或转移性。

团队进行实验与人类乳腺癌肿瘤在实验室开发的。随着肿瘤的成长和积累更多的细胞经过一段约两周,研究者观察到细胞在肿瘤的内部小而硬,当细胞外围软更肿了。这些较软的外围细胞更倾向于向肿瘤体外延伸，形成“侵入性尖端”，最终分裂并扩散到其他地方。

研究人员发现，肿瘤边缘的细胞比较柔软，因为它们比中心的细胞含有更多的水。肿瘤中心的细胞被其他细胞包围，这些细胞向内挤压，将水从内部细胞中挤出，通过细胞间的纳米级通道(缝隙连接)进入外围细胞。

“你可以把肿瘤想象成一块海绵，”麻省理工学院机械工程助理教授郭明说。“当它们生长时，它们在肿瘤内部形成压力，这将把水从核心挤压到外部的细胞，随着时间的推移，细胞会慢慢膨胀，也会变得更软，因此它们更有能力入侵。”

当研究小组将肿瘤从周围细胞中吸取水分时，细胞变硬，形成侵入性尖端的可能性降低。相反，当他们用稀释的溶液淹没肿瘤时，同样的外围细胞会膨胀并迅速形成长长的、树枝状的尖端，侵入周围环境。

上图为早期肿瘤。感谢研究人员。

上图为晚期肿瘤。感谢研究人员。

研究小组今天在《自然物理》(Nature Physics)杂志上发表的研究结果，为癌症治疗指明了一条新途径，重点是改变癌细胞的物理特性，以延缓甚至阻止肿瘤的扩散。

郭的合著者包括主要作者和麻省理工学院博士后余龙汉，以及来自麻省理工学院的徐国强、顾梓臣、孙家伟、郝玉坤、古普塔、李义伟和唐文辉;哈佛大学约翰·a·保尔森工程与应用科学学院的Adrian Pegoraro和Yuan Yuan;中国科学院李辉;北京首都医科大学李开复、华康、滕连红;哈佛大学公共卫生学院的Jeffrey Fredberg说。

细胞镊子

科学家们怀疑，从一个主要肿瘤上转移过来的癌细胞之所以能够这样做，部分原因是它们的性质更软、更柔韧，使得这些细胞能够挤过人体不稳定的脉管系统，在远离最初肿瘤的地方增殖。过去的实验已经证明，单个癌细胞具有这种柔软、迁移的特性，但郭的团队是第一个探索细胞硬度在整个肿瘤发展过程中的作用的团队。

“人们已经关注单细胞很长时间了，但是生物是多细胞的，三维的系统，”郭说。“每个细胞都是一个物理构件，我们感兴趣的是，当细胞发育成类似肿瘤或器官的组织时，每个单个细胞如何调节自己的物理特性。”

研究人员利用最近开发的技术，在实验室中培育健康的人体上皮细胞，并将其转化为人类乳腺癌肿瘤。研究人员在一周内数次向数量不断增加的细胞中注入塑料颗粒。

然后他们用光镊探测每个细胞的硬度，这项技术是研究人员将高度聚焦的激光束对准细胞。在这种情况下，研究小组将激光对准每个细胞内的一个塑料粒子，将粒子固定在适当的位置，然后施加一个微弱的脉冲，试图移动细胞内的粒子，就像用镊子从周围的蛋黄中取出蛋壳一样。

郭说，研究人员移动一个粒子的程度让他们对周围细胞的硬度有了一个概念:粒子越不容易被移动，细胞就越坚硬。通过这种方式，研究人员发现，一个良性肿瘤内的数百个细胞不仅呈现大小，而且呈现刚度梯度。内部细胞更小、更硬，细胞离核越远，就越软、越大。它们也更有可能从球形原发肿瘤向外延伸，形成分支，或侵入性尖端。

是否改变细胞的含水量影响他们的入侵行为,团队增加了低分子量聚合物解决打水从肿瘤细胞,并发现细胞萎缩,变得更加僵硬,不太可能迁移远离肿瘤——衡量延迟转移。当他们加入水来稀释肿瘤溶液时，细胞，尤其是边缘的细胞，会膨胀，变软，并更快地形成侵入性的尖端。

作为最后的测试，研究人员获得了一名患者的乳腺癌肿瘤样本，并测量了肿瘤样本中每个细胞的大小。他们观察到的梯度与他们在实验室衍生的肿瘤中发现的相似:肿瘤核心的细胞比外围的细胞小。

“我们发现这不仅仅发生在模型系统中——它是真实的，”郭说。“这意味着我们可以根据物理图像开发出一些治疗方法，以细胞硬度或大小为目标，看看是否有帮助。”如果你让细胞变硬，它们就不太可能迁移，这可能会延缓入侵。”

他说，也许有一天，临床医生能够根据肿瘤细胞的大小和硬度，从内到外，有信心地判断肿瘤是否会转移。

“如果有一个确定的尺寸或刚度梯度，你可以知道这将造成麻烦，”郭说。“如果没有梯度，你或许可以放心地说，它没问题。”

这项研究部分得到了国家癌症研究所的支持。