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哥伦比亚大学新闻

人类因癌症付出的代价

这篇文章,发表在《华尔街日报》改编自Azra Raza的新书,第一个单元格的人力成本追求癌症到最后,她认为我们需要转变我们的注意力从战胜癌症的最后阶段找到第一个细胞。


我研究和治疗癌症已经有35年了,以下是我对那段时间取得的进展的了解:进展远远少于表面上的。尽管取得了一些进展,但大多数癌症的治疗仍然太痛苦、太有害、太昂贵、太无效。同样的三种方法——手术、化疗和放疗——已经流行了半个世纪。

考虑急性髓细胞白血病,骨髓恶性肿瘤是我的专长。AML占所有白血病病例的三分之一。目前,诊断的平均年龄为68岁;每年大约有11000人死于这种疾病。确诊的成年人的五年存活率是24%,骨髓移植最多增加50%的机率。自上世纪70年代以来,这些数字几乎没有变化。

自1991年达到峰值以来,美国的癌症死亡率下降了四分之一,也就是说,有240万人的生命得到了拯救,但改进的治疗方法并不是主要原因。相反,吸烟的减少和筛查的改善使一些最常见的癌症——肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌和前列腺癌——的死亡率降低了36%。尽管取得了这些进步,总体癌症死亡率与上世纪30年代相比并没有太大的不同,当时癌症死亡率还没有随着香烟的使用而上升。与此同时,抗癌药物的成本正在急剧上升,失去控制,预计到明年将超过1500亿美元。由于最新的免疫疗法耗资数百万美元,目前的癌症治疗范式正迅速变得不可接受。

The First Cell Book Cover“第一细胞”(基础书籍)是一个个人和专业的癌症。

我们现在需要的是范式转变。如今,产生最多研究和花费的最新方法往往集中在治疗最糟糕的病例上——在预后最差的终末期患者身上追逐最后的癌细胞。相反,我们需要致力于预测、发现和消灭第一批癌细胞。我们必须在一开始就可靠地发现癌症的蛛丝马迹,并阻止它的发展。这样的预防是最便宜、最快和最安全的选择,而不是长期可怕的割伤、中毒和烧伤治疗。这是最普遍适用的拯救生命的方法,早期诊断节省的费用估计每年超过260亿美元,超过任何其他新方法所能承诺的。

早期发现也是改善癌症预后最人道的方法。目前的治疗方法——实体肿瘤的手术、化疗和放疗相结合,或液体肿瘤的化疗和骨髓移植相结合——可能是残忍的、不加选择的杀手。治疗通常会让病人痛苦不堪,但却能让他们多活几个月。新的免疫疗法可能更加危险和苛刻。患者必须在重症监护病房接受治疗,为了控制致命的副作用,整个行业正在蓬勃发展。

我在病床的另一边经历了这种情况的痛苦。我自己的丈夫,他自己也是一名顶尖的肿瘤学家,在34岁时从一场癌症中活了下来,他开始相信自己注定要英年早逝,怀疑每一个偶然的污点都是恶性的。1998年2月,他的脖子上出现了一个肿大的淋巴结,他怀疑情况更糟了。一开始,我们很欣慰地发现,这只是一个淋巴瘤,并没有比他之前的癌症转移更可怕的外观。

但是我们给他的治疗使他的免疫系统崩溃了。他的体重从210磅降至139磅,面部因病变和瘫痪而变得难看。在我们女儿的八岁生日派对上,我发现他躲在卧室里。“怎么了?”我问。“我尽力活到她的生日,”他回答说,“我需要另一个目标,阿兹。”他若有所思地看着我,微笑着说:“恐怕太远了。”四个月后,他死于败血症。

我并不是说整个肿瘤学领域都让我们失望了。事实上,淋巴瘤是一种预后有所改善的癌症,还有其他类型。在20世纪70年代,纵隔生殖细胞肿瘤(一种生长于生殖细胞但在胸部出现的癌症)存活5年的几率只有3%,不管它处于什么阶段;从42%到76%不等。黑色素瘤(一种皮肤癌)和多发性骨髓瘤(一种骨髓浆细胞癌)患者的存活率也显著提高。

然而,这些改进也为我们目前误入歧途的做法埋下了种子。最引人注目的结果是20多年前对两种血癌的治疗取得的,每一种血癌都是单一细胞异常的结果,可以用一种药物治疗。这些成功很受欢迎,但也有不利的一面。他们似乎证实了癌症是由基因突变引起的,可以用“魔弹”治愈。巨大的资源被投入到寻找其他癌症的单一突变上,这已经演变成一种非常受欢迎的医疗努力,被称为“精确肿瘤学”。“这个想法是对肿瘤进行排序,识别导致细胞失控生长的关键突变,并用一种特定的药物阻断它们的作用。”

随着精准肿瘤学的发展,由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)牵头的临床试验项目“治疗选择的分子分析”(Molecular Analysis for Therapy Choice,简称MATCH)于2015年启动。这项试验有30多个分支机构参与,结果正在慢慢地向我们走来。在更常见的肿瘤检测中,现有药物可治疗的“可操作”突变最多在15%的病例中被发现。更令人失望的是,即使将基因突变与药物配对也不能保证疗效——只有三分之一的配对患者对治疗有反应,其中一半在六个月内消退。尽管对精确肿瘤学的追求从未停止过,但人们的期望却大大降低了。

事实上,大多数常见的癌症更容易混淆。难怪高达95%的抗癌药物在临床试验中未能获得FDA的批准。而在其他5%的患者中,很多人几乎不值得批准,因为他们的存活率提高只持续了几个月,而且只对一小部分治疗病例有效。一个例外是引入了新的免疫疗法,如CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)。这让一些绝望的肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病患者的寿命超出了预期。但大肆宣传的CAR-T存在严重问题。这种治疗方法对极少数患者有效,但费用高昂。更糟糕的是,它可能是一种物理上的毒性物质,并不是普遍有效的。

那么解决方案是什么呢?

首先,我们所有生物医学领域的人都需要放下架子,虚心承认自己的错误。我们试图在培养皿和小鼠中模拟癌症,寻找治疗简单基因突变的单一药物。但是癌症是一个非常复杂的问题,不能用这种简化论来解决。在过去的50年里,我们没有取得太大的进步,如果我们坚持同样的老方法,在未来的50年里,我们也不会取得更大的进步。

将早期检测作为最佳、最有效的方法的想法并不新鲜。早在1907年,英国内科医生、《天灾的控制》一书的作者查尔斯·柴尔德就指出:“癌症本身并不是不可治愈的……正是这种延迟导致了这一结果,”并推动了一场及早干预的公众运动。从20世纪30年代到50年代,美国癌症控制协会(American Society for The Control of Cancer)通过“女性野战部队”(Women ‘s Field Army),以“拖延致死”(Delay Kills)为口号,推动了早期检测活动。

目前的筛选测试已经证明了重点转移的潜力,但它们远非完美。诸如乳房x光检查、结肠镜检查、巴氏涂片检查和前列腺特异性抗原(PSA)检测等监测方法已经使用了几十年,但并非所有方法都取得了一致的成功。有些病变进展缓慢,病人更有可能死于其他疾病,而有些危险的肿瘤在为时已晚之前仍无法发现。

尽管存在这些问题,但几项大型研究发现,接受乳房x光检查的女性乳腺癌死亡率有所下降,结直肠癌和宫颈癌的死亡率也有所提高,这两种癌症从一开始就逐步发展为危险疾病。但肺癌就不是这样了。三次随机试验均未能显示筛查肺癌死亡率的降低。许多给病人的治疗充其量是不必要的,而且有些被证明是有害的。

我和这一领域的许多人都在寻求超越这种年度检测的方法,开发出一种技术,可以对人体进行连续的机器监控筛选。这反过来又会使新的有效的治疗方法在早期阶段阻止癌症——例如,用激光快速地杀死一小群萌芽中的恶性细胞,而不需要延长放疗和化疗的疗程。我们已经有了一些只在癌症早期有效的药物,包括白血病。

这项工作的一个迫切需要是定义癌细胞的“生物标记”。它们几乎可以是任何东西——一种不寻常的蛋白质、一种遗传物质或某种化合物——癌细胞释放到我们体内。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)已经在支持几个大型项目,希望这样的生物标记不仅能提供最早的癌症足迹,还能帮助区分恶性肿瘤和非危及生命的肿瘤。

一个很好的例子是伯特·福格斯坦博士在约翰·霍普金斯医学院的研究小组的工作。2018年,他们开发了一种名为CancerSEEK的血液检测方法,可以检测血液中循环的DNA中的8种癌症蛋白和16种基因突变。这种“液体活组织检查”在从8种恶性肿瘤患者身上采集的样本中,正确地发现了70%的癌症。他们也不是简单地找到做旧事情的新方法。五种有问题的癌症(卵巢、肝脏、胃、胰腺和食道)目前没有可用的筛查方法。

同样有希望的是一些致力于早期癌症检测的中心正在开发的成像和可穿戴设备。在斯坦福大学(Stanford University)的加那利中心(Canary Center),桑吉夫甘巴尔(Sanjiv Gambhir)博士的实验室已经成功地改造了一种特定类型的免疫细胞,以便在体内巡视恶性细胞的存在,并在检测到它们时通过血液和尿液发出红色警报。他的实验室还在开发一种“智能马桶”,用于对粪便进行DNA采样,以检测突变肿瘤的DNA,这些突变肿瘤可能是早期结直肠癌。一项正在进行的临床试验正在测试一种“智能胸罩”,它装有集成的热传感器,以检测与早期乳腺癌相关的昼夜温度变化。

我自己在早期检测方面的努力始于1984年,当时我意识到我的癌症专科AML将很难在我的有生之年治愈。遗憾的是,到目前为止,事实证明我是对的。我们仍在使用1977年使用的两种药物来治疗AML,结果同样糟糕。当时,我把希望寄托在找到白血病前期的白血病上,我需要人类细胞来研究。就这样,我的组织库开始了,它包含了过去35年来我的病人在疾病的自然史中所取得的数千个样本。虽然我们经常研究从这个宝贵的细胞库中挑选出的样本,并进行有用的观察,但我们缺乏分析大量样本的技术。近来基因组学和质谱学的进步使全面检查组织以发现新的生物标记物变得实用和经济。

有时,与其改进现有的方法,还不如彻底改变战略。我们的想法是开发一套完全不同的早期癌症检测工具,通过识别这些新的生物标记,开发成像和可植入设备来提供对健康身体的持续监测。我们对一种被称为mChip的设备抱有很高的期望,这种设备是由哥伦比亚大学的生物医学工程师Samuel Sia博士开发的。该公司使用微流体技术对少量血液中的癌症标志物进行实验室质量检测,该检测可在家中进行。OPKO公司最近获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准,可以检测早期前列腺癌的一种生物标志物。一旦我们确定了正确的生物标记,mChip技术在发现第一个白血病细胞方面可能同样有效。

然而,少数研究人员的这种零星努力将需要很长时间才能得出所需的答案。我们需要更进一步,将智力和财政资源从通常的拨款提案转向使用实际的人体样本进行早期检测。通过向有竞争力的科学家提出令人兴奋的挑战,可以显著加速进展。

今天关于癌症的讨论中缺少的是承认当前的策略已经失败,我们需要进行180度的转变。我们现在在寻找最小残留病上投入了大量的努力。为什么不应用同样的严谨性和重点来寻找最小的初始疾病呢?半个世纪以来,癌症研究一直给人们带来希望和失望。与其让癌症发展到最后阶段的可怕地步,不如让我们整合资源,先发制人,打击癌症的根源:第一批细胞。


– Azra Raza是哥伦比亚大学陈馨祥医学教授和骨髓增生异常综合征中心主任。

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