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加州大学洛杉矶分校新闻

生物化学家发现了阿尔茨海默氏症患者大脑可能出错的新发现

加州大学洛杉矶分校(UCLA)一位研究大脑生物化学和阿尔茨海默氏症(Alzheimer ‘s disease)近30年的专家表示,30多年来对阿尔茨海默氏症的研究,没有为那些患有这种疾病的人带来任何重大的治疗进展。“没有,没有,”;著名的化学和生物化学教授史蒂文·克拉克说。“我们已经准备好接受新想法。”现在,克拉克和加州大学洛杉矶分校的同事们报告了一些新的见解,这些见解可能会导致在抗击这种毁灭性疾病方面取得进展。

科学家们多年来已经知道淀粉样原纤维有害,拉长,水密的绳状结构形成于阿尔茨海默氏症患者的大脑中,并可能掌握着该疾病的重要线索。加州大学洛杉矶分校教授大卫·艾森伯格(David Eisenberg)和一个由化学家和分子生物学家组成的国际团队在2005年的《自然》(Nature)杂志上发表报告称,淀粉样蛋白原纤维包含的蛋白质相互锁连,就像拉链上的牙齿一样。研究人员还报告了他们的假设,即这种干燥的分子拉链存在于阿尔茨海默病、帕金森病和其他24种退行性疾病中形成的纤维中。他们的假设得到了最近研究的支持。

阿尔茨海默氏症是老年痴呆症最常见的病因,是一种不可逆的、进行性的大脑紊乱,它杀死脑细胞,逐渐破坏记忆,最终影响思维、行为和执行日常生活任务的能力。超过550万美国人,其中大多数年龄在65岁以上,被认为患有阿尔茨海默氏症引起的痴呆症。

加州大学洛杉矶分校团队reports 在《自然》杂志上Communications 小蛋白质β淀粉样蛋白,也称为肽,扮演着一个重要的角色在Alzheimer’年代有一个正常的版本,可能比以前更少的有害思想和age-damaged版本更有害。

Rebeccah Warmack当时是加州大学洛杉矶分校的一名研究生,也是这项研究的主要作者,他发现一种特定版本的年龄修饰的β-淀粉样蛋白含有第二种以前不知道存在的分子拉链。蛋白质生活在水里,但当纤维被密封和拉上拉链时,所有的水都被挤出来。瓦姆克与加州大学洛杉矶分校的研究生大卫·博耶尔、齐特·齐和洛根·理查兹密切合作;以及资深研究科学家迈克尔·萨瓦亚和杜里奥·卡西欧。

淀粉样蛋白最常见的形式是由40或42个氨基酸组成的,这些氨基酸就像项链上的一串珠子一样连接在一起。

研究人员报告说,随着年龄的增长,第23种氨基酸会自发形成一种扭结,类似于花园软管中的一种。这种扭曲的形式被称为isoAsp23。正常的版本不会产生更强的第二分子拉链,但弯曲的形式。

“现在我们知道,可以形成第二个无水拉链,而且很难撬开,”Warmack说。“我们不知道怎么打开拉链。”

正常形式的β淀粉样蛋白有6个水分子,可以阻止拉链的形成,但是扭结会喷出这些水分子,让拉链形成。

Rebeccah Warmack/UCLA当其中一种氨基酸形成扭结时,β淀粉样蛋白会产生有害的分子拉链,如图绿色所示。

“Rebeccah已经证明,这种扭曲会导致与阿尔茨海默氏症有关的纤维更快地生长,”克拉克说。自1990年以来,他一直从事大脑生物化学和阿尔茨海默氏症的研究。“第二个分子拉链有双重麻烦。一旦它被拉紧,它就被拉紧,一旦纤维的形成开始,你似乎无法阻止它。这种扭曲的形式引发了一系列危险的事件,我们相信这些事件会导致阿尔茨海默氏症。”

为什么淀粉样蛋白的第23个氨基酸有时会形成这种危险的扭结?

克拉克认为,这种氨基酸在我们的一生中都会形成扭结,但我们有一种蛋白质修复酶来修复它们。

“随着年龄的增长,修复酶可能会错过一两次修复,”他说。修复酶可能有99.9%的效果,但在60年或更长时间内,这些扭结最终会累积起来。如果不及时修复或降解,这种扭结会扩散到几乎每个神经元,造成巨大的损害。”

“好消息是,知道了问题所在,我们就能想办法解决它。”他补充说。“这种扭曲的氨基酸正是我们想要寻找的。”

这项研究为制药公司提供了线索,它们可能会开发出防止扭结形成的方法,或者让修复酶更好地工作;或者设计一种可以阻止纤维生长的帽子。

克拉克说-淀粉样蛋白和一种更大的蛋白质tau -含有750多种氨基酸形成纤维并将其扩散到大脑的许多神经元。所有人都有β-淀粉样蛋白和tau蛋白。研究人员表示,β-淀粉样蛋白产生的纤维可能导致tau蛋白聚集,从而将毒性扩散到其他脑细胞。然而,β-淀粉样蛋白和tau蛋白是如何协同杀死神经元的还不清楚。

在这项研究中,瓦姆克在15种β-淀粉样蛋白的氨基酸中产生了晶体,包括正常的和扭曲的。她用一种改良的低温电子显微镜来分析晶体。低温电子显微镜的发展为其创造者赢得了2017年诺贝尔化学奖,它使科学家能够非常详细地观察大的生物分子。塔米尔·戈南教授开创了一种被称为微晶电子衍射的改良显微镜技术,这种技术使科学家能够研究任何大小的生物分子。

艾森伯格是加州大学洛杉矶分校的保罗·博耶尔(Paul D. Boyer)分子生物学教授,霍华德·休斯医学院(Howard Hughes Medical Institute)研究员。其他研究人员是合著者戈南,加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院生物化学和生理学教授,霍华德休斯医学研究所研究员;化学和生物化学助理教授何塞·罗德里格斯担任霍华德·赖斯职业发展主席。

这项研究由国家科学基金会、美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)以及加州大学洛杉矶分校长寿中心(UCLA Longevity Center)的伊丽莎白·普罗特(Elizabeth Plott)和托马斯·普罗特(Thomas Plott)老年学主席资助。

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:http://newsroom.ucla.edu/releases/alzheimers-brains-beta-amyloids