Ann Richmond博士(左)、Anna Vilgelm博士(医学博士)和同事们正在研究一种治疗黑色素瘤的二线疗法。(约翰·罗素摄)由汤姆Wilemon
范德比尔特-英格拉姆癌症中心(Vanderbilt-Ingram Cancer Center)和退伍军人事务部(Department of Veterans Affairs)由医学博士安娜·维尔格尔姆(Anna Vilgelm)和博士安·里士满(Ann Richmond)领导的一项研究，已经确定了治疗黑色素瘤患者的一种可能的二线疗法。
这种潜在的治疗方法将使CDK4/6抑制剂(一种治疗某些乳腺癌的药物)与MDM2化合物结合，也能有效治疗黑色素瘤。MDM2化合物目前正处于药物开发阶段。
在小鼠模型中使用黑色素瘤患者来源的异种移植，Vilgelm和同事首先发现了CDK4/6耐药的分子机制，然后测试联合治疗是否会逆转这一过程。他们报道了多种小鼠模型和人类肿瘤切片培养试验中的肿瘤消退。这项研究发表在8月14日的《科学转化医学》杂志上。
英格拉姆癌症研究教授里士满说:“超过40%的黑色素瘤表现出CDKN2A的缺失或突变。CDKN2A是一种调节CDK4/6和MDM2以控制细胞周期的基因。”
尽管CDK4/6的激活是黑色素瘤发生的一个关键机制，但这些抑制剂对黑色素瘤的疗效并不像对乳腺癌一样。维尔格尔姆和他的同事们试图理解其中的原因。他们发现黑色素瘤细胞系中缺乏一种特殊的蛋白质p21是一个可能的原因。
MDM2拮抗剂稳定肿瘤抑制因子p53，诱导表达p21, p21是细胞周期进展的调节因子，可抵消CDK4/6抑制剂的耐药性。
MDM2抑制剂需要有功能的p53才能发挥作用。在许多类型的癌症中，p53会发生突变或被删除，而这种肿瘤抑制因子的缺失使肿瘤得以发展，”Vilgelm说。“然而，在黑色素瘤中，p53的突变相对较少。因此，MDM2和CDK4/6抑制剂的联合治疗很可能使一大群黑色素瘤患者受益。”
因此，MDM2和CDK4/6抑制剂的联合治疗可能只对p53和RB野生型黑色素瘤患者有益，她说。
尽管近年来针对黑色素瘤的有效疗法，特别是免疫疗法已经出现，但近一半的黑色素瘤患者对免疫疗法没有反应。患者往往对靶向治疗产生耐药性，一旦产生耐药性，就需要二线治疗。
维尔格尔姆说:“我认为，对于p53和RB野生型肿瘤的黑色素瘤患者来说，这是一种很有潜力的二线治疗方法。“我认为，就黑色素瘤的遗传学而言，这种结合确实有意义。”
“我们的发现是，将CDK4/6抑制剂与MDM2抑制剂联合使用，可以克服黑色素瘤的这种遗传驱动因素，即， CDKN21的突变或丢失是非常有希望的，应该在临床试验中进行进一步的测试，”里士满说。
这项研究得到了哈里·j·劳埃德慈善信托基金、国家癌症研究所、乳腺癌研究基金会和退伍军人事务部的支持。
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