β-淀粉样斑块是阿尔茨海默症患者大脑中形成的蛋白质聚集物，它会破坏许多大脑功能，并能杀死神经元。它们还能破坏血脑屏障——这一通常很紧的屏障阻止血液中的有害分子进入大脑。
麻省理工学院的工程师们现在已经开发出一种组织模型，模拟β-淀粉样蛋白对血脑屏障的影响，并用它来证明这种损伤可以导致凝血酶等分子进入大脑，对阿尔茨海默氏症神经元造成额外的损伤。凝血酶是一种血液中常见的凝血因子。
“我们能够展示显然在这个模型中,由阿尔茨海默病细胞淀粉样β蛋白分泌可以损害屏障功能,一旦受损,分泌的因素进入脑组织对神经元的健康产生不良影响,”罗杰·卡姆说,塞西尔和艾达绿色杰出的麻省理工学院机械和生物工程教授。
研究人员还利用组织模型表明，一种修复血脑屏障的药物可以减缓阿尔茨海默氏症神经元细胞的死亡。
卡姆和哈佛医学院和麻省总医院的神经学教授鲁道夫·坦齐是这项研究的资深作者。这项研究发表在8月12日出版的《先进科学》杂志上。麻省理工学院博士后Yoojin Shin是该论文的主要作者。
屏障破裂
构成血脑屏障的血管细胞有许多特殊的蛋白质，帮助它们形成紧密的连接——细胞结构在细胞之间起着强大的密封作用。
阿尔茨海默病患者的大脑血管经常受到β-淀粉样蛋白的损伤，这种效应被称为大脑淀粉样血管病(CAA)。据信，这种损伤使有害分子更容易进入大脑。Kamm决定通过在微流体芯片上模拟大脑和血管组织来研究这种现象及其在老年痴呆症中的作用。
卡姆说:“我们从一开始就试图建立一个模型，我们可以用这个模型来了解老年痴呆症神经元和大脑血管系统之间的相互作用。”“鉴于在开发有效治疗阿尔茨海默氏症的疗法方面几乎没有取得成功，在过去几年里，CAA受到了越来越多的关注。”
几年前，他的实验室开始研究这个项目，与MGH的研究人员一起，他们设计神经元产生大量的β-淀粉样蛋白，就像老年痴呆症患者的脑细胞一样。
在Shin的领导下，研究人员设计了一种方法，让这些细胞在微流体通道中生长，在那里它们产生和分泌β-淀粉样蛋白。在同一块芯片上，在一个平行的通道中，研究人员培育了大脑内皮细胞，这是形成血脑屏障的细胞。当每种组织类型发育时，一个空通道将两个通道分开。
在细胞生长10天后，研究人员在分隔两种组织类型的中央通道中加入胶原蛋白，使分子从一个通道扩散到另一个通道。他们发现，在3到6天内，神经元分泌的β-淀粉样蛋白开始在内皮组织中积累，导致细胞变得更容易渗漏。这些细胞还显示形成紧密连接的蛋白质减少，分解细胞外基质的酶增加，而细胞外基质通常包围并支持血管。
由于血脑屏障的破坏，凝血酶能够从血液流经渗漏的血管进入老年痴呆症的神经元。凝血酶水平过高会损害神经元，导致细胞死亡。
卡姆说:“我们能够证明这种细胞类型之间的双向信号，并真正巩固之前在动物实验中看到的东西，但在一个模型系统中复制它们，我们可以用更详细和更准确的控制它们。”
堵塞漏洞
然后，研究人员决定测试两种药物，这两种药物此前已被证明可以在内皮组织的简单模型中固化血脑屏障。这两种药物都是fda批准用于治疗其他疾病的。研究人员发现，其中一种药物etodolac效果很好，而另一种药物beclomethasone对他们的组织模型的泄漏几乎没有影响。
在用乙妥拉克治疗的组织中，血脑屏障变得更紧密，神经元存活率提高。麻省理工学院和麻省理工学院的研究小组目前正在与一个药物发现联盟合作，寻找其他可能能够修复老年痴呆症患者血脑屏障的药物。
Kamm说:“我们开始使用这个平台来筛选来自非常简单的单细胞筛选的药物，我们现在需要在更复杂的系统中验证这些药物。”“这种方法可能提供一种新的阿尔茨海默氏症的潜在治疗形式，尤其是考虑到目前很少有治疗被证明是有效的。”
这项研究由阿尔茨海默氏症治疗基金和JPB基金会资助。
新闻旨在传播有益信息，英文原版地址：http://news.mit.edu/2019/alzheimers-model-blood-brain-0812