新的疫苗策略促进t细胞治疗

治疗某些癌症的一种有希望的新方法是给病人自己的T细胞编程，使其消灭癌细胞。这种被称为CAR-T细胞疗法的方法现在被用来治疗某些类型的白血病，但到目前为止，它还不能很好地治疗肺或乳腺等实体肿瘤。

麻省理工学院的研究人员现在已经设计出一种给这种疗法充电的方法，这样它就可以作为一种武器来对抗几乎任何类型的癌症。研究小组开发了一种疫苗，可以显著增加抗肿瘤T细胞的数量，并使这些细胞能够有力地侵入实体肿瘤。

在一项对老鼠的研究中，研究人员发现，他们可以完全消除60%的动物体内的实体肿瘤，这些动物在接受t细胞治疗的同时还接受了强化疫苗接种。单独设计的T细胞几乎没有效果。

”疫苗,通过添加CAR-T细胞治疗,没有对生存的影响可以被放大给一个完整的反应超过一半的动物,“达雷尔·欧文说,谁是Underwood-Prescott教授预约在生物工程和材料科学与工程,一个麻省理工学院的副主任科赫研究所综合癌症研究,MGH拉根研究所的一员,麻省理工学院和哈佛大学,和该研究的资深作者。

麻省理工学院博士后马乐媛(Leyuan Ma)是这项研究的主要作者，该研究发表在7月11日的《科学》(Science)网络版上。

针对肿瘤

到目前为止，FDA已经批准了两种CAR-T细胞疗法，都用于治疗白血病。在这些病例中，从患者血液中取出的T细胞被编程成针对B细胞表面的一种蛋白质或抗原。(CAR- t细胞疗法中的CAR是指“嵌合抗原受体”。)

科学家们认为，这种方法对实体肿瘤效果不佳的一个原因是，肿瘤通常会产生一种免疫抑制环境，在T细胞到达目标之前就使其失去武器。麻省理工学院的研究小组决定尝试克服这一问题，他们提供了一种疫苗，这种疫苗将进入淋巴结，那里有大量的免疫细胞，并刺激那里的CAR-T细胞。

欧文说:“我们的假设是，如果你通过淋巴结里的CAR受体来刺激这些T细胞，它们就会收到正确的启动信号，使它们更有功能，这样它们就能抵抗关闭，在进入肿瘤后仍能正常工作。”

为了制造这种疫苗，麻省理工学院的研究小组使用了他们几年前发现的一种方法。他们发现，通过将疫苗与一种叫做脂尾的脂肪分子连接，疫苗可以更有效地进入淋巴结。这种脂质尾部与血液中发现的白蛋白结合，使疫苗能够直接进入淋巴结。

除了脂质尾部，疫苗还含有一种抗原，一旦CAR-T细胞到达淋巴结，这种抗原就会刺激它们。这种抗原可以是T细胞靶向的同一肿瘤抗原，也可以是研究人员选择的任意分子。对于后一种情况，CAR-T细胞必须被重新设计，这样它们就可以同时被肿瘤抗原和任意抗原激活。

在小鼠实验中，研究人员发现，这两种疫苗都能显著增强t细胞的反应。当给老鼠注射了大约5万个CAR-T细胞但没有注射疫苗时，CAR-T细胞在动物的血液中几乎检测不到。相比之下，当在T细胞输注后的第一天和一周后再注射增强疫苗时，CAR-T细胞不断膨胀，直到它们在治疗两周后占到动物T细胞总数的65%。

CAR-T细胞数量的巨大增加导致许多小鼠的胶质母细胞瘤、乳腺和黑色素瘤完全消失。不接种疫苗的CAR-T细胞对肿瘤没有效果，而接种疫苗的CAR-T细胞在60%的小鼠中消除了肿瘤。

长期记忆

欧文说，这项技术还有望防止肿瘤复发。在最初的治疗后75天左右，研究人员注射了与最初形成肿瘤的细胞相同的肿瘤细胞，这些细胞被免疫系统清除。大约50天后，研究人员注射了略有不同的肿瘤细胞，这些细胞不表达CAR-T细胞靶向的抗原;小鼠也可以消除这些肿瘤细胞。

这表明，一旦CAR-T细胞开始破坏肿瘤，免疫系统就能够检测到更多的肿瘤抗原，并产生同样针对这些蛋白质的“记忆”T细胞群。

欧文说:“如果我们把那些看起来已经治愈的动物，用肿瘤细胞重新挑战它们，它们会排斥所有这些细胞。”这是这一战略的另一个令人兴奋的方面。你需要让T细胞攻击许多不同的抗原才能成功，因为如果你有一个CAR-T细胞只看到一个抗原，那么肿瘤只需要变异一个抗原就可以逃避免疫攻击。如果这种疗法诱导新的t细胞启动，这种逃逸机制就会变得困难得多。”

虽然大部分研究是在小鼠身上进行的，但研究人员表明，涂有CAR抗原的人类细胞也刺激了人类CAR- t细胞，这表明同样的方法也适用于人类患者。该技术已授权给一家名为Elicio Therapeutics的公司，该公司正寻求用CAR-T细胞疗法对其进行测试，目前该疗法已经在研发中。

欧文说:“在病人身上很快就能做到这一点真的没有障碍，因为如果我们取一个CAR-T细胞，为它制造一个任意的肽配体，那么我们就不必改变CAR-T细胞。”“我希望在未来一到两年内，无论如何，这种方法都能在病人身上进行测试。”

这项研究由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)、大理石癌症纳米医学中心(Marble Center for Cancer Nanomedicine)、强生公司(Johnson and Johnson)和美国国立普通医学研究所(National Institute of General Medical Sciences)资助。